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Modelos de Neurônios da Medula Espinhal
André Fabio Kohn Laboratório de Engenharia Biomédica, EPUSP e Programa de Neurociência, IPUSP
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Dois grupos que eu oriento em pesquisas envolvendo a medula espinhal
Grupo I: mecanismos da circuitaria neural da medula espinhal humana no controle postural e em outras tarefas motoras. [biólogos e fisioterapeutas] Grupo II: modelagem matemática de neurônios e sinapses e desenvolvimento de um simulador da rede neuronal da medula espinhal associada ao controle motor. [físicos e engenheiros]
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Pesquisadores atuais e recentes no grupo II
Marcus Fraga Vieira (Eng. Eletr. + Ed. Fís.) Rogério Rodrigues Lima Cisi (Eng. Comput.) Daniel Gustavo Goroso (Físico) Lucas Sylvestre Mahl (Físico) Carlos A. Mugruza Vassallo (Eng. Eletr.)
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Subsistemas envolvidos em controle motor
Córtex Cerebral Tálamo Retina Núcleos da Base Cerebelo Tronco Cerebral Canais Semicirc. Medula Espinhal Receptores Sensoriais Músculos Contração Muscular Movimento
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R. Lent
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F. Netter (CD-ROM)
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Eletromiograma (EMG) de baixa contração muscular reflete disparos de motoneurônios na medula espinhal
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Histograma de intervalo entre disparos de motoneurônio do músculo sóleus do autor. Captação com eletrodo de agulha inserido no músculo. Este tipo de resultado experimental em humanos é útil na extensão de modelos matemáticos de motoneurônios a humanos
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Esses dados sugerem que uma possível modelagem matemática de um motoneurônio deveria ser estocástica. O modelo deve gerar disparos (i) por meio de um mecanismo explícito de cruzamento por limiar ou (ii) as equações diferenciais não lineares embutem o mecanismos de disparo do potencial de ação. Um pequeno esquema mostrado a seguir resume o problema.
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Modelo matemático: equações diferenciais não lineares com processos aleatórios de entrada gerando processo pontual de saída
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F. Netter (CD-ROM)
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EMG de contração razoável indica atividade de uma população de motoneurônios
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Neurônios da medula espinhal
R.E. Burke, 2003
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Algumas conexões entre neurônios da medula
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Estudo de inibição recíproca em humanos
Há muita discussão na literatura sobre a interpretação de resultados de experimentos desse tipo em humanos
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SIMULADOR DA MEDULA ESPINHAL
Para poder interpretar melhor os resultados de experimentos em humanos e para entender melhor como o sistema nervoso efetua o controle de movimentos em indivíduos sãos e em pacientes neurológicos SIMULADOR DA MEDULA ESPINHAL
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Modelagem dos motoneurônios com 1 compartimento [R. R. L. Cisi e A. F
Modelagem dos motoneurônios com 1 compartimento [R.R.L.Cisi e A.F. Kohn] Motoneurônio dispara um potencial de ação quando V excede o valor de limiar de disparo. Só levamos em conta o corpo celular
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Três classes principais de motoneurônios
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As correntes
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A condutância de potássio
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Condutância do potássio
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A condutância sináptica
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Geração de corrente de ruído sináptico
Kohn, 97
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Validação do modelo A partir de dados da literatura experimental de gatos (e humanos) Não usamos otimização de parâmetros automática, embora em certos casos se fez um grande número de simulações, utilizando-se valores de parâmetros numa gama fisiológica
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Hiperpolarização pós disparo (AHP) de MN tipo S
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Curva f x I para MN tipo S
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Corrente senoidal e modulação FM dos disparos
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Módulo da resposta em frequência: corrente senoidal de entrada e modulação em frequência da taxa de disparo.
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Localização em colunas dos motoneurônios
R Lent
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Distribuição de motoneurônios e células de Renshaw
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Estrutura do simulador hoje
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Módulo de Configuração de Parâmetros
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Módulo de Análise de Resultados
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Histograma dos intervalos entre PAs de um MN FR com entrada sináptica córtico-motora a 500 pps
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Modelagem mais realista deve levar em conta:
Os dendritos As dimensões do corpo celular e do segmento inicial As distribuições e as dinâmicas conhecidas dos canais iônicos ao longo do neurônio Ampla gama de comportamentos As distribuições dos contatos sinápticos ao longo do neurônio
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Esquema de neurônio e conexões
R. Lent
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Dendritos e espinhos dendríticos
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Modelo equivalente de motoneurônio
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Modelagem compartimental [M.F. Vieira e A.F. Kohn]
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Distribuição de entradas sinápticas
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Equações de modelo compartimental
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Respostas do modelo a rampas de corrente
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Resposta em frequência (módulo em dB)
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Resposta em frequência (fase)
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Modelagem compartimental com inclusão de potencial platô [L. S
Modelagem compartimental com inclusão de potencial platô [L.S. Mahl e A.F. Kohn] É um potencial de membrana mais despolarizado que o potencial de repouso da membrana. É iniciado e mantido por uma corrente de influxo persistente de carga positiva, após despolarização de amplitude e duração suficientes. Uma vez ativado, pode disparar potenciais de ação mesmo na ausência de excitação sináptica contínua. Pode causar comportamento biestável no motoneurônio.
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CORRENTE DE INFLUXO PERSISTENTE
Em parte é originada nos dendritos. Surge com a presença de Pode causar comportamento biestável. Carrega íons Ca2+ e/ou Na2+. Relação I-V hipotética.
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BIESTABILIDADE DE MOTONEURÔNIOS
(a) Motoneurônios totalmente biestáveis : mantêm disparos sem a presença de excitação sináptica contínua por diversos segundos ( >3s). [Relevância no controle postural] células de baixa condutância de entrada e baixa velocidade de condução axonal (Tipo S). (b) Motoneurônios parcialmente biestáveis: mantêm disparos sem a presença de excitação sináptica contínua por poucos segundos (<3s) . células de alta condutância de entrada e alta velocidade de condução axonal (Tipos FR e FF).
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CONCENTRAÇÃO INTRACELULAR DE Ca2+
Difusão Bomba de extrusão (Soma e dendritos) Soma zCa = valência do cálcio (+2) F = constante de Faraday A = área da membrana do soma [cm2] Vmax = 0,2 nmol.cm-2.s-1 Kd = 0,65 M D = constante de difusão do cálcio no meio intracelular [m2/ms] r = distância ao centro da esfera [m] r = espessura de cada camada [m] t = passo de integração [ms] ICa é a corrente de cálcio [A] ICa-ATP é acorrente devido a bomba Ca++-ATP [A] D é o coeficiente de difusão do cálcio [m2.ms-1] V é volume da camada [m3] r é a distância do centro do soma até o meio da camada [m] b é a taxa de dissociação do tamponamento lento [ms-1] f é a taxa de ligação do tamponamento lento [mM-1.ms-1] bc é a taxa de dissociação do tamponamento rápido, [ ms-1] fc é a taxa de ligação do tamponamento rápido [mM-1.ms-1] B é a concentração da molécula tampão livre de cálcio [mM] c é uma constate para conversão de unidades igual a 5182. Dendritos Tamponamento (Soma e dendritos) = fluxo de Ca2+ entre dois volumes devido a difusão [mM/ms] P = refere-se ao compartimento proximal D= refere-re ao compartimento distal = tempo de difusão entre os volumes proximal e distal [ms] f = constante de ligação [mM-1.ms-1] b =constante de dissociação [ms-1] [B]= concentração total de substância tampão [mM] [Ca.B]= concentração do cálcio tamponado [mM] Entrada de Ca2+ Soma: Canais de Ca2+ tipo N Dendritos: Canais de Ca2+ tipo L
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RELAÇÃO I-V Potencial de membrana no soma [mV] Corrente [nA] 35 30 25
20 15 Corrente [nA] 10 5 -5 -10 -10 10 20 30 40 Potencial de membrana no soma [mV]
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BIESTABILIDADE Potencial de membrana [mV] corrente [nA] Tempo [ms]
80 60 Potencial de membrana [mV] 40 20 Atividade dos Ia corrente [nA] -20 -500 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 Tempo [ms] Comportamento biestável do modelo de motoneurônio. Após 1 segundo de atividade sináptica excitatória dos aferentes Ia, o motoneurônio continua a disparar mesmo na ausência de atividade sináptica e de corrente injetada. Após aplicação de um pulso de corrente hiperpolarizante o motoneurônio retorna ao potencial de repouso.
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Continuação das pesquisas
Modelagem do sinal elétrico muscular (EMG) Modelagem das dinâmicas de sinapses Modelagem de interneurônios Modelagem de receptores sensoriais musculares (fuso neuromuscular e órgão tendinoso de Golgi) Modelagem da ativação de nervo por estímulo elétrico na superfície da pele Mimetismo de exames neurológicos
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Obrigado pela atenção André Fabio Kohn andfkohn@leb.usp.br
Laboratório de Engenharia Biomédica, EPUSP : Programa de Neurociência, IPUSP
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Abordagens para o Estudo do Controle Motor Humano São ou Patológico
Eletrofisiológica (captação; estimulação elétrica ou magnética) Mecânica (torques, forças, ângulos articulares, etc) Imagem Funcional Química Análise de Sinais Teórica Modelagem Matemática e Simulação Computacional
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