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HPV >100 tipos identificados 2 ~30–40 anogenitais 2,3 ~15–20 de tipo oncogênico *,2,3, incluem 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 58 4 – –HPV 16 (54%)

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Apresentação em tema: "HPV >100 tipos identificados 2 ~30–40 anogenitais 2,3 ~15–20 de tipo oncogênico *,2,3, incluem 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 58 4 – –HPV 16 (54%)"— Transcrição da apresentação:

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2 HPV >100 tipos identificados 2 ~30–40 anogenitais 2,3 ~15–20 de tipo oncogênico *,2,3, incluem 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 58 4 – –HPV 16 (54%) e HPV 18 (13%) foram responsáveis pela maioria dos cânceres cervicais em todo o mundo. 5 Tipos não-oncogênicos ** incluem: 6, 11, 40, 42, 43, 44, – –HPV 6 e 11 são mais frequentemente associados a verrugas genitais externas Howley PM. In: Campos da Virologia. Filadélfia, Pa: Lippincott-Raven; 1996:2045– Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930– Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, e outros. N Engl J Med. 2003;348:518– Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Br J Cancer. 2003:89;101–105. Vírus com molécula de DNA circular de duplo filamento.1 *alto risco; **baixo risco.

3 Organização Geral de um Genoma do Papilomavírus. *,1 1. Adaptado de Münger K, Baldwin A, Edwards KM, e outros. J Virol. 2004;78:11451– RL** L1 L2 HPV 16 (7,905 pb***) E7 E1 E6 E4 E2 E5 Genoma 3 regiões: Uma região precoce (E) que codifica as proteínas oncogênicas Uma região precoce (E) que codifica as proteínas oncogênicas Uma região tardia que codifica 2 proteínas do capsídeo viral L 1 e L 2 Uma região tardia que codifica 2 proteínas do capsídeo viral L 1 e L 2 Uma região regulatória responsável pela replicação viral Uma região regulatória responsável pela replicação viral

4 Mecanismos da Transmissão e Aquisição do HPV Contato Sexual Por intermédio de intercurso sexual Genital-genital, manual-genital, oral-genital A infecção genital pelo HPV em virgens é rara, mas pode resultar de contato sexual não penetrativo O uso de preservativo pode reduzir o risco, mas não é totalmente seguro Rotas não-sexuais. Mãe para o recém-nascido (transmissão vertical, rara) Objetos (roupas íntimas, luvas cirúrgicas, fórceps para biópsias, etc.,) – –Hipóteses ainda não devidamente documentadas

5 Determinantes da Infecção pelo HPV Sexo feminino Idade precoce da primeira relação sexual Idade precoce (faixa de pico: 20–24 anos de idade) Número de parceiros recentes e ao longo da vida vida Comportamento sexual do parceiro masculino Uso de contraceptivo oral Parceiro masculino não circuncidado Sexo masculino Idade precoce (faixa de pico: 25–29 anos de idade) Número de parceiras durante vida sexual ativa Não ser circuncidado

6 Prevenção das Infecções pelo HPV. Total abstinência de contato genital é o mais efetivo método de prevenção. Mútua monogamia por toda a vida. Preservativos ajudam a reduzir o risco mas não protegem totalmente. O risco de infecção é reduzido entre homens circuncidados.

7 Estatísticas Globais do HPV O risco em vida de acordo com os Centros de Controle de Doenças dos Estados Unidos para homens e mulheres SEXUALMENTE ATIVOS É DE PELO MENOS 50% Centros para o Controle e Prevenção de Doenças. Rockville, Md: CDC Rede Nacional de Informação e Prevenção; O risco mais alto de infecção pelo HPV ocorre em adolescentes, mas o risco de infecção permanece ao longo da vida.

8 HPV e Morbidade A infecção pelo HPV é bastante comum e geralmente de pouca significância clínica (80% a 90% resolução espontânea no primeiro ano). A maioria dos casos de morbidade esta associada à displasia cervical ou às verrugas genitais. Os mecanismos de transformação do HPV foram elucidados e ficou demonstrado seu desempenho como vírus tumoral, que carrega genes, interfere no controle do ciclo celular, levando a um crescimento descontrolado de células. A manifestação mais grave do vírus é o câncer cervical A displasia cervical é causada tanto pelos tipos oncogênicos como pelos não oncogênicos e as verrugas pelos não oncogênicos

9 Incidência Mundial Estimada do HPV - Doenças e Diagnósticos Relacionados Câncer cervical : milhões em Lesões pré-cancerosas de alto risco: 10 milhões 2 Lesões cervicais de baixo risco:30 milhões Verrugas genitais: 30 milhões 3 Infecção pelo HPV sem anormalidades detectáveis: 300 milhões 2 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74– Organização Mundial de Saúde. Genebra, Suíça: Organização Mundialo de Saúde; 1999:1– Organização Mundial de Saúde. Departamento de Informações da OMS. Destaque da OMS. 1990;152:1–6.

10 A Incidência Crescente do Condiloma 1 1. Adaptado de CDR Wkly (Online). 2001:11(35). Taxas de diagnósticos de condiloma na Inglaterra e no País de Gales ( ) Índice por Habitantes HomensHomens MulheresMulheres

11 Risco Cumulativo para os Diversos Tipos de Infecção pelo HPV por Idade, em Mulheres *,1 *em uma coorte de mulheres colombianas. 1. Muñoz N, Méndez F, Posso H, e outros. J Infect Dis. 2004;190:2077–2087. Risco Cumulativo de Infecção pelo HPV (%) Faixa etária N=1610 Anos –19 20–24 25–29 30–44 45+

12 Verrugas Genitais: Uma Doença dos Jovens 1 Índices de diagnósticos de verrugas anogenitais (primeiro ataque) em clínicas de medicina geniturinária na Inglaterra e no País de Gales (2000) 1. CDR Wkly (Online). 2001:11(35). Disponível em: Índice por Habitantes Idade (Anos)

13 HPV e Verrugas Anogenitais. Infectividade >75% remissão expontânea - até 40% Terapias tópicas e cirúrgicas; tratamento pode ser doloroso e constrangedor. Taxas de recorrência variam bastante. HPV 6 e 11 são responsáveis por >90% das verrugas anogenitais¹ Risco estimado de desenvolvimento de verrugas genitais ~10%

14 Papilomatose Respiratória Recorrente Papilomatose Respiratória Recorrente (PRR) 1 Afeta crianças e adultos Geralmente causada pelos tipos de HPV 6 ou 11 Embora histologicamente benigna, a PRR causa morbidade e mortalidade significantes devido à sua natureza recorrente. 1 A PRR desempenha possível papel nos cânceres do pescoço e da cabeça. 1,2 1. Abramson AL, Nouri M, Mullooly V, Fisch G, Steinberg BM. J Med Virol. 2004;72:473– Steinberg BM, DiLorenzo TP. Cancer Metastasis Rev. 1996;15:91–112.

15 15 20% 20%Orofaríngeo 95%95%Cervico-uterino* 90%** 90%** Não-melanoma da pele/célula escamosa cutânea >70%Anal 50% 50%Peniano >50% Vulvar* 50% 50%Vaginal* % Associada a Certos Tipos de HPV Câncer HPV e Câncer 1 *Inclui câncer e neoplasia intra-epitelial. ** Pacientes imunocomprometidos. 1. Gonzalez Intxaurraga MA, Stankovic R, Sorli R, Trevisan G. Acta Dermatovenerol. 2002;11:1–8.

16 Tipos oncogênicos de HPV - Importante causa do Câncer Cervical. O HPV é a causa principal do câncer cervical. O câncer cervical é o tipo mais frequente de câncer depois do de mama O câncer cervical é uma doença tanto de jovens como de mulheres mais velhas nos países em desenvolvimento Mortalidade: mortes anualmente. Etiologia - 70% HPV 16, 18

17 América do Sul/ Central África Setentrional América do Norte/Europa Ásia Meridional Tipo de HPV 52 Outros *Uma análise conjunta e estudo multicentro de caso-controle (N = 3607) Prevalência Mundial de tipos de HPV no Câncer Cervical *, Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, e outros. Int J Cancer. 2004;111:278–285.

18 Persistência do HPV e Câncer Infecção Persistente: Detecção do mesmo tipos de HPV duas ou mais vezes em um período de alguns meses até 1 ano A persistência de tipos de HPV de alto risco pode ser crucial para o desenvolvimento do pré-cancer e do câncer cervical, mas não é necessária para a progressão. Outros fatores associados Infecção com tipos múltiplos de HPV Infecção com tipos múltiplos de HPV Imunossupressão Imunossupressão A idade tem sido descrita como um fator para a persistência e como fator de risco.

19 História Natural da Infecção pelo HPV de Alto Risco e sua Potencial Progressão para o Câncer Cervical. ~1 Ano 2–5 Anos 4–5 Anos Câncer Invasivo Infecção Persistente Infecção Transitória Displasia de Baixo Risco Até 2 Anos 9–15 Anos Infecção pelo HPV Displasia de Alto Risco 1. Adaptado de Pagliusi SR, Aguado MT. Vaccine. 2004;23:569–578.

20 Objetivos centrais de um programa de vacinação contra o HPV A administracão da vacina deve reduzir o risco de: De infecção pelo HPV Câncer cervicouterino Neoplasia intraepitelial cervical Neoplasia intraepitelial vulvar e câncer vulvar Neoplasia intraepitelial vaginal e câncer vaginal Verrugas genitais

21 Vacina Quadrivalente Recombinante 6,11,16,18 *Gardasil® Merck Sharp & Domme contra

22 Vacina Quadrivalente de PPV* de L1 do HPV Vacina tetravalente recombinante contra o HPV (tipos 6, 11, 16 e 18) de PPV de L1 PPV produzidas em Saccharomyces cerevisiae Adjuvante de alumínio, 225 μg por dose Volume de injeção, 0,5 ml 3 doses em 6 meses

23 PPV (~20,000 kD) 72 capsómeros Capsómero de L1 (~280 kD) 5 x L1 Proteína L1 (55–57 kD) Modelo estrutural das PPV do vírus HPV

24 A imuno-resposta natural a infecção pelo HPV é demorada e imprevisível. As proteínas do capsídeo são os únicos antígenos acessíveis para uma resposta neutralizadora clássica pelos anticorpos para prevenção da infecção (resposta forte e duradoura) A integração do HPV ao DNA da célula hospedeira é comumente associada aos tipos oncogênicos de alto risco É aceito que a infecção persistente com tipos de HPV de alto risco é crucial para o desenvolvimento do câncer cervical HPV e Imune - resposta

25 Vacina Quadrivalente e Imune-resposta A vacina conferirá respostas imunes mais potentes do que aquela da exposição: Maior quantidade de antígenos Títulos de anticorpos mais elevados Anticorpos neutralizantes específicos diretamente relacionados a eficácia Talvez, novos estudos estabeleçam proteção cruzada (16,18 e 31,45)

26 End Point: HPV 16/18-Related Vacina Quadrivalente Casos(n=8487) Placebo Casos (n=8460) Eficácia 95% CI CIN 2/3 or AIS % 93–100 CIN 3 or AIS* % 88–100 Eficácia profilática da vacina quadrivalente relacionada a precursores de câncer cervical, vulvar e vaginal End Point: HPV 16/18-Related Vacina Quadrivalente Casos(n=7769) Placebo Casos (n=7741) Eficácia 95% CI VIN 2/3 or VaIN 2/ % 56–100

27 Eficácia profilática da vacina quadrivalente relacionada a lesões descritas e verrugas genitais End Point: HPV 6/11/16/18 Vacina Quadrivalente Casos (n=7858) Placebo ]Casos (n=7861) Eficácia95% CI CIN 1/2/3 or AIS4*4*8395%87–99 *Todos os 4 casos do grupo vacinado tinham CIN 1 A eficácia contra HPV 6-, 11-, 16- e 18- referida VIN 1 ou VaIN 1 foi de 100%. End Point: HPV 6/11/16/18 Vacina Quadrivalente Casos (n=7897) Placebo ]Casos (n=7899)Eficácia95% CI Verrugas genitais % 94–100

28 Impacto da vacina quadrivalente contra o HPV na população geral feminina, entre 16 e 26 anos, para CIN 2/3 ou AIS no período de 2 e 4 anos. 1. Data on file, MSD. MITT-3 Population Incidência cumulatica (%) de HPV 16/18-Relacionado a CIN 2/3 ou AIS Tempo (mêses) Doença prevalente 39% Placebo e 95% CI Vacina quadrivalente e 95% CI

29 Impacto da vacina quadrivalente contra o HPV na população geral feminina, entre 16 e 26 anos, para VIN, VaIN, e verruga genital no período de 2 e 4 anos. Tempo (meses) Incidência cumulatica (%) de HPV 6/11/16/18-Relacionados a VIN, VaIN, ou verruga genital MITT-3 Population Doença prevalente % 1. Data on file, MSD. Placebo e 95% CI Vacina quadrivalente e 95% CI

30 Demonstração da memória imunológica com mudança antigênica em 60 meses 10,000 1, week Vacina Quadrivalente n = 78 Placebo (Sero (-) and PCR (-) n = 70 Anti-HPV response (GMT levels with 95% CI [log 10 scale]) Vaccination on Day 0, at 2 and 6 months Immune challenge at 60 months Anti-human papillomavirus (HPV) 16 responses* in 16- to 23-year-old females through 5 years of follow-up and evidence of anamnestic response to immune challenge Months *In subjects naïve to the relevant HPV type from Day 1 through Month Data on file, MSD. 6 Immune memory demonstrated after immune challenge

31 Vacina Quadrivalente Definição do grupo de risco O Teste do HPV: Inadequado para a Seleção da População Candidata à Vacinação Contra o HPV: O teste do HPV detecta infecções correntes e não as que desapareceram. 1,2 –Uma mulher que se livrou das infecções com os tipos contemplados pela vacina e pode estar naturalmente imune a estes tipos, ainda assim, deve ser considerada candidata a tomar a vacina. O teste de rotina do HPV não é específico. 1 –Uma mulher infectada com um tipo pode se beneficiar da proteção da vacina contra os outros tipos. 3 Grupo de risco – Adolescentes e Pré adolescentes

32 Vacina Quadrivalente Questões freqüentes Número de doses Efeitos Adversos Mulheres previamente expostas Eficácia Reações adversas Gravidez

33 Vacina Quadrivalente Custo X Benefício Impacto da vacina (incidência e prevalência) Imediato sobre a infecção Mediato sobre as verrugas Tardio sobre lesões pré cancerígenas A longo prazo sobre câncer cervical Custo econômico X custo econômico, social e repercussão nas novsa gerações

34 Conclusão: Comprovou-se em relação a vacina quadrivalente recombinante 6, 11, 16, 18: Alta eficácia na prevenção de câncer cervical, vulvar, vaginal e outras doenças ano-genitais causadas pelos tipos 6, 11, 16 e 18. Substancial redução de CIN 2/3 e AIS comparada ao uso de placebo Imunogenicidade comprovada em adolescentes e mulheres jovens Evidência de resposta anaminéstica Segurança Boa tolerância Boa aceitação Efeitos colaterais locais e apenas febre como efeito adverso sistêmico

35 Papilomavírus Humano (HPV) X Vacina Quadrivalente Impacto clínico e epidemiológico como mecanismo definitivo de intervenção Somente a prevenção modifica a história natural da doença

36 Análises Adolescentes femininas a % (IC** de 95%) (n = 506) Adolescentes masculinos a % (IC de 95%) (n = 508) Adolescentes e jovens a % (IC de 95%) (n = 511) Anti-HPV (99.1%,100%) 100 (98.9%,100%) Anti-HPV (99.1%,100%) 100 (98.9%,100%) Anti-HPV (99.1%,100%) 100 (98.8%,100%) Anti-HPV (99.1%,100%) 99.8 (98.7%,100%) 99.1 (97.4%,99.8%) Vacina quadrivalente 6, 11, 16, 18: Estudo de Fase III sobre porcentagem de soro-conversão após 7 meses em adolescentes e jovens Porcentagem de soro-conversão entre grupos (p<0.001)*

37 Modelo reduzido em casos de Hep B baseado em várias estratégias de imunização. Por que Vacinar Toda a População e Não Somente os Grupos de Alto-Risco? A vacinação de Rotina Objetiva Alcançar os Transmissores Mais Potenciais de um Vírus. No exemplo da hepatite (Hep) B, a vacinação universal teve resultados excelentes. 1 No exemplo da hepatite (Hep) B, a vacinação universal teve resultados excelentes. 1 Adaptado de Margolis, et al. 1. Margolis H, Alter M, Krugman S. In: Hollinger BF, Lemon SM, Margolis H, eds. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1991:720– % -90% -80% -70% -60% -50% -40% -30% -20% -10%0% Hep B Redução (%) Em Grupos de Risco Crianças Adolescentes Crianças e Adolescentes Crianças, Adolescentes, e Grupos de Risco


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