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Avanços da Nanotecnologia Farmacêutica-1
aula-2 (12/03/08) qf-933 Prof. Dr. Nelson Durán MSc. Priscyla D. Marcato MSc. Zaine Teixeira IQ-UNICAMP
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NANO (anão) 1 nm = 10-9 m
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ALGUMAS DICAS Rede de Nanobiotecnologia: ( Google: MIT OpenCourseWare (vários cursos completos) MIT OpenCourseWare BE.4625 (curso: Molecular Principles of Biomaterials) Conferencia( Rawat et al. Nanocarriers... Biol. Pharm. Bull. 29, 1790 (2006). Kayser et al. The Impact of nanobiotechnology... Current Pharm. Biotechnol. 6, 3 (2005).
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3,5 bilhões de anos atrás - Células possuem biomáquinas nanométricas que têm funções como manipulação de material genético e suprimento de energia. Os químicos: Sintetizam polímeros (grandes cadeias de moléculas feitas de minúsculas unidades nanoescalares- monômeros) há muitas décadas
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Abaixo de 100 nm as propriedades físicas e químicas mudam
NANO X MACRO Abaixo de 100 nm as propriedades físicas e químicas mudam Aumento da área superficial = maior reatividade, maior penetração em células Novas propriedades óticas, elétricas e magnéticas
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NANO X MACRO
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NANO X MACRO
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NANOBIOTECNOLOGIA É MULTIDISCIPLINAR
Nanotecnologia Nanobiotecnologia Medicina Engenharias Informática Ciências dos Materiais Biologia Química Física
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Rotas de administração de ativos
Oral Nasal Parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutânea) Dérmica Oftálmica
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QUAL É A FUNÇÃO DOS ATIVO (FÁRMACO OU COSMÉTICO) NA
ÁREA ESPECIFICA DE ATUAÇÃO? O FÁRMACO DEVE ATINGIR UM ALVO DEFINIDO COM EXATIDÃO CONTROLAR O MECANISMO DE PENETRAÇÃO DO FARMACO CÉLULAS OU TECIDOS
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FORMA PRECISA NO ALVO E NO
“MAGIC BULLET” (Paul Ehrlich) OS ATIVOS ESTÃO LONGE DESTE DESENHO O ATIVO É LOCALIZADO DE FORMA PRECISA NO ALVO E NO EXATO LOCAL DA AÇÃO NANOTECNOLOGIA
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NanoBioTecnologia Encapsulamento de ativos (drug delivery) Biosensores
Máquinas e dispositivos Moleculares Implantes médicos Engenharia de tecidos Descoberta de novos medicamentos
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SISTEMA DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA
O princípio ativo é encapsulado em espécies coloidais como lipossomas, nano e micropartículas poliméricas ou lipídicas sólidas O princípio ativo pode estar associado a nanopatrículas metálicas e nanotubos de carbono Nanopartículas: diâmetro 1m Micropartículas: diâmetro > 1 m
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Vantagens Melhora a estabilidade física e química de ativos
Melhorar a biodisponibilidade Mantém o efeito do fármaco no tecido alvo Solubilizar ativos lipofílicos Minimiza os efeitos colaterais Reduz a toxicidade Diminui o número de doses/aplicações
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Tempo/dosagem administrada
LIBERAÇÃO SUSTENTADA Convencional Liberação ordem zero Efeitos adversos Níveis tóxicos Faixa terapéutica Concentração Min. efetiva Sem efeito Níveis Plasmáticos Tempo/dosagem administrada
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Nanoemulsões Dendrímeros Ciclodextrina
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Lipossoma Nanopartículas Lipídicas Sólidas Nanopartículas Poliméricas Nanopartículas Metálicas Fulerenos Nanotubo de Carbono
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Preparação e Caracterização de Nanopartículas no Encapsulamento de Ativos/Fármacos
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Top-Down X Bottom-Up A top-down e a bottom up A top down utiliza-se de metodos fisicos, como a litografia na miniaturizacao dos dispositivos, muito utilizada, por exemplo, na obtencao de transistores. Com a necessidade de miniaturizacao cada vez maior, na obtencao de dispositivos cada vez menor, a litografia acabou encontrando dificuldades, como a necessidade de radiacoes de energia muito alta, que requer fontes e sistemas opticos muito caros. A produção de mascaras tambem se tornou de alto custo, devido aa necessidade cada vez maior de minuaturizacao. E Menor tempo de uso por causa de estragos feitos pelos lasers de maior energia . Frente a essas dificuldades, surge a abordagem bottom-up, a qual se baseia na auto-organizacao dos chamados blocos de construcao sobre substratos, na construcao dos dispositivos nanometricos. Tais blocos de construçao seriam os átomos, moléculas ou particulas. Neste contexto, encontram-se as nanoparticulas metalicas funcionalizadas.
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Encapsulamento e liberação de ativos: Método Botton-Up através de moléculas auto-organização de moléculas em solução aquosa
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Moléculas anfifílicas
Reúnem dois grupos com polaridades ou solubilidades opostas lipídeos, surfactantes, proteínas
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Estruturas de algumas moléculas anfifílicas típicas
(Surfactantes não-iônicos) Alquilssulfato (surfactante aniônico) Sal de amina graxa (surfactante catiônico) Betaína (surfactante anfotérico) Polimeros em bloco fosfatidilcolina (fosfolipídios)
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EMULSÕES Aula 2
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Emulsão É uma dispersão, na qual as fases são líquidos imiscíveis ou parcialmente miscíveis. Neste sistema tem-se uma fase finamente dividida (dispersa ou interna) em uma outra fase (contínua ou externa), na presença de surfatante (agente emulsificante). Classificação (tamanho das partículas da fase dispersa): MACROEMULSÕES - >400 nm; MINIEMULSÕES – 100 a 400 nm; MICROEMULSÕES - transparentes, < 100 nm; MÚLTIPLAS – a partícula dispersa já é uma emulsão De Azevedo, 2004
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Exemplos de tipos de emulsões
A O O A A/O A A/O De Azevedo, 2004
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Emulsão múltipla A/O/A
Emulsão A/C Emulsão múltipla A/O/A H2O / óleo de parafina / emulsificador (copoliol cetildimeticona, lipofílico), A/O H2O / CO2 (l ou supercrítico) / emulsificante Neste caso não é qualquer emulsificante, tem que ter boa solubilidade em CO2 com fracas forças de dispersãodas cadeias (perfluoropoliéter) CF3 – (O-CF2- CF (CF3)n- (O-CF2)-COO- NH4+ Gota a gota, rpm H2O /emulsificador (SDS, hidrofílico), espessante (poli ácido acrílico),A De Azevedo, 2004
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Conceito de tensão interfacial:
Forças de dispersão (as chamadas forças de London):flutuações Presença de momentos de dipolo instantâneos inerentes às moléculas, que se reorientam o tempo todo Os momentos de dipolo de moléculas vizinhas são correlacionados e em decorrência,moléculas vizinhas sempre se atraem Existe uma energia superficial decorrente da existência destas forças intermoleculares, particularmente de dispersão De Azevedo, 2004
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A é a área de contato entre as fases
Conceito de tensão interfacial: Em conseqüência das forças intermoleculares, moléculas sempre se atraem e a tendência é a minimização da área superficial espontaneamente (variação da energia livre superficial ou interfacial com a variação de área) A = G T,P ,n A é a área de contato entre as fases (Processo de aumento da superfície de um líquido) De Azevedo, 2004
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INSTABILIDADE: 2 líquidos imiscíveis puros não podem formar uma emulsão: A tensão interfacial de valor alto representa uma energia livre interfacial alta, decorrente do aumento na área de contato entre as fases O sistema é instável termodinamicamente, se comparado à área mínima que se conseguiria entre as duas fases quando separadas. De Azevedo, 2004.
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A maior parte dos sistemas que interessam são metaestáveis ( A energia livre do sistema tende a diminuir, mas este sistema é mantido no mesmo estado por uma barreira de ativação) Esta metaestabilidade está intimamente relacionada à presença de moléculas anfifílicas (surfatantes) na interface. (O/A, interface) Adsorve na interface L-L como um filme interfacial orientado Provoca abaixamento da tensão interfacial, o que leva à diminuição na energia livre interfacial Isto permite uma maior área de contato entre as fases água óleo óleo óleo interface De Azevedo, 2004
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Instabilidade física das emulsões
Mecanismos Floculação , sedimentação (“creaming”) reversível Coalescência irreversível Mecanismos Irreversível “quebra” Envelhecimento de Ostwald, separação de fases De Azevedo, 2004
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Instabilidade Física das emulsões
Dispersão: Movimento Browniano, Difusão Colisão efetiva Forças atrativas entre as gotas, formam-se agregados (floculação) Rompimento do filme interfacial e coalescência Paralelamente a estes fenômenos, as gotas podem flotar ou sedimentar (tamanho) “Ostwald Ripening” De Azevedo, 2004
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Mecanismos de estabilização das gotas
Abaixamento da tensão interfacial: A formação da emulsão é mais fácil, mas existem outros fatores de estabilidade Estérica: força repulsiva entre as cadeias (tamanho e solvente);La Mer: floculação x coagulação Eletrostática: carga do surfactante, adsorção de contra-íons.Repulsão governada pelo “overlap” entre as camadas difusas (potencial de Stern). Drenagem gera gradientes de [surfatante] mas há cura do filme Outros: natureza do filme interfacial, viscosidade da fase contínua De Azevedo, 2004
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Estabilidade pela presença de partículas sólidas
A partícula irá permanecer no líquido que molha melhor (ângulo de contato) Para deslocar a partícula da interface é necessário realizar trabalho Partículas de látex de poliestireno estabilizando uma gota de água na interface água/octano De Azevedo, 2004
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dá origem à monocamada altamente organizada.
Ordenamento das partículas de látex de poliestireno ( 2,6 m ) na interface água/octano Organizadas em monocamada com empacotamento hexagonal A mesma monocamada, após compressão: dobras e filme pregueado. Forças repulsivas laterais (originadas da carga superficial das partículas) dá origem à monocamada altamente organizada. De Azevedo, 2004
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Seleção do surfatante como agente emulsificante
Método do HLB (balanço hidrofílico-lipofílico, Griffin, 1949). O tamanho relativo dos grupos determina a curvatura preferida da interface, o que determina a fase dispersa Selecionar o surfatante ou uma combinação de surfatantes De Azevedo, 2004 hidrofilicidade
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O/A x A/O Jacob Israelachvili (University of California) First World Congress in Emulsions, Paris, 1993 Hierarquia de forças e o tipo de estrutura auto-organizada que estabiliza: emulsões e micremulsões ocupam um lugar especial, energia da ordem de kT. Parâmetro de agregação crítica, CPP = Vap/ L A
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HLB é indicativo apenas do tipo de emulsão que pode ser esperada ,mas não é indicativo de sua eficiência (concentração requerida) ou de sua contribuição à estabilidade da emulsão; Muitas maneiras de se calcular, ex: HLB= 20 * M hidrofílico/ M hidrofílico + M lipofílico (não-iônicos) O SONHO: Relacionar estrutura molecular do surfatante com HLB Exemplo: Etoxilados, HLB=13 mas acima de 80 0C forma emulsão A/O O PROBLEMA: Não acompanha mudanças nas condições (temperatura, co-surfatantes) De Azevedo, 2004
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Método de PIT Shinoda e Saito (1969) definiram PIT como a temperatura na qual uma emulsão O/A torna-se A/O; Nesta temperatura as tendências hidrofílica e lipofílica do surfatante são perfeitamente balanceáveis. De Azevedo, 2004
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Diagramas de fase para o sistema surfatante/óleo/água
Winsor tipo I Winsor tipo II Winsor tipo III Região bifásica: tensoativo-água predomina tensoativo-óleo microemulsão 2 3 1 3 diferentes tipos de diagramas de fase, dependendo dos valores relativos de energia de interação do surfatante com óleo ou água; “tie line” seria horizontal para afinidades totalmente balanceadas De Azevedo, 2004
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Preparação de emulsões
A formação e estabilidade de uma emulsão é afetada pela seqüência e metodologia de mistura ( ex: emulsificador adicionado em separado, mistura de todos os componetes); a energia introduzida influi no diâmetro das gotas; forte tensão de cisalhamento pode levar a coalescência e polidispersidade (margarina O/W : componente de aroma na fase dispersa) Métodos Métodos de micronização – energia mecânica ao sistema, promovendo agitação dos 2 fluidos e do emulsificador (agitador) ultra-som: produção repentina e subseqüente colapso das cavidades em um líquido; crescimento da pressão local, subdivisão da gota (problemas de reprodutibilidade, controle dos núcleos de cavitação
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Preparação de emulsões
Métodos Inversão de fase: O/A preparada de uma emulsão A/O (menor gasto energético) PIT: pequenas gotas podem ser obtidas em T um pouco abaixo do PIT; consegue-se uma menor tensão interfacial
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Aplicação : preparação de microesferas
SEM, elétrons secundários (topografia) A=5000x (clorofórmio) De Azevedo, 2004
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Emulsão múltipla na obtenção de microesferas para vacinas de DNA
De Azevedo, 2004
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Bibliografia-M.M.M.DE ACEVEDO(2004)
[1] Rosen, M. J. Surfactants and Interfacial Phenomena, John Wiley & Sons: New Yok, 1989, [2] Rosano, H. L., Gandolfo, F. G. e Hidrot, J-D. (1998). Stability of W1 /O/ W2 multiple emulsions, influence of ripening andinterfacial interactions Colloids Surf. A. 71, [3] Lee, C. D., Psathas, P. A. e Johnston, K. P. (1999). Water-in-Carbon Doxide Emulsions: Formation and Stability., Langmuir 15, [4] Hunter, R. J. Foundations of Colloid Science, Clarendo,Oxford,, 1991, 177. [5] Wnali, K., Yi, Liu et. al. ( 2000). Interactions between alkali/surfactant/polymer and their effects on emulsion stability/. Colloids Surf. A. 175, [6] Taylor, P. (1995). Ostwald ripening in emulsions/. Colloids Surf. A. 99, [7] Sjöblom, J., Emulsions and Emulsion Stability-Surfactant science Series (61), Marcel Dekker: New Yok, 1996, [8] Adamson, A. W. e Gast, A. P. Physical Chemistry of Surfaces, John Wiley & Sons, 1997. [9] Israelachvilli, J. (1997). The science and applications of emulsions-an overview Colloids Surf. A. 91, 1-8. [10] Davis, H. T. (1994). Factors determining emulsion type: hidrophile-lipophile balance and beyond Colloids Surf. A. 91, 9-24. [11] Stein, H. N. The -Surfactant science Series (61), Marcel Dekker: New Yok, 1996, [12] Becher., P.Encyclopedia of Emulsion Technology-vol.3, NY, M. Dekker Inc.,1988. [13] Lim, F. Bomedical Application of Microencapsulation, CRC Press, Inc. : Boca Raton, USA, 1985.
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FORMAÇÃO DE AGREGADOS POR MOLÉCULAS ANFIFÍLICAS
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Tensoativos ou agentes de superfície
Surfactantes Tensoativos ou agentes de superfície “head” hidrofílica “tail” hidrofóbica
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Surfactantes em solução
cmc – concentração micelar crítica – faixa estreita de concentração Aparecimento de agregados (micelas) Myers, 1999; Fendler, 1982
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Tipos de Micelas Jönsson e col., 1998
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Cristais Líquidos Liotrópicos
Número de Agregação Número de monômeros de surfactantes em cada micela no sistema aquoso constante em uma ampla faixa (~100 vezes cmc) da concentração Formação de diferentes tipos de agregados organizados: mesofases liotrópicas Cristais Líquidos Liotrópicos
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(mesofases termotrópicas)
Efeito da temperatura sobre os tipos de agregados formados por surfactantes não-iônicos (mesofases termotrópicas) Cristais Líquidos Termotrópicos
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Vesículas ou lipossomas
multivesículas Fendler e col. 1982
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Parâmetro de crítico de empacotamento, p
Dependente da natureza do grupo polar e cadeia hidrofóbica, concencentração, temperatura, pH etc. Rodríguez-Hernández e col., 2005
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MICELAS
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Preparação de Micelas Gaucher e col., 2005 Diálise Emulsão o/a
Equilíbrio simples Diálise ‘casting’ liofilização Emulsão o/a Gaucher e col., 2005
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Modelos de Solubilização
Rangel-Yagui e col., 2005
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A introdução de moléculas ativas não muda significativamente o tamanho micelar.
O método de preparação exerce influência sobre a quantidade encapsulada. Lukyanov e Torchilin, 2004
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Eficiências de Encapsulamento
Métodos convencionais como HPCL, absorbância no UV/VIS, fluorescência. Comumente variam de 1,5-50%. Lukyanov e Torchilin, 2004
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Técnicas de Caracterização
Espalhamento de luz dinâmico (DLS). Espalhamento de luz estático (SLS). Espalhamento de nêutrons a baixos ângulos (SANS). Espalhamento de raios X a baixos ângulos (SAXS). Microscopia eletrônica de transmissão (TEM).
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Espalhamento de luz dinâmico (DLS)
Intensidade de luz espalhada por partículas em suspensão em movimento Browniano. DT=kT/3d cálculo do raio de hidratação, d (raio de Stokes) Edwards e Baeumner, 2006
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Espalhamento de luz estático (SLS)
Tempo médio de espalhamento em função do ângulo. Informações sobre raio médio, massa molar e raio giratório. Edwards e Baeumner, 2006
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Espalhamento de Raios X a Baixo Ângulo (SAXS) e Espalhamento de Nêutrons a Baixo Ângulo (SANS)
Mede-se a intensidade de luz espalhada em função do ângulo de espalhamento. Interferências geradas por estruturas organizadas (seguem a lei de Bragg: d=n/2(1/sen=n) Informações sobre tamanhos, formas e organizações de partículas. Linder e Zamb, 1991
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Small Angle X-ray Scattering (SAXS)
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Microscopia Eletrônica de Transmissão (TEM)
Feixe de elétrons incidentes que interagem com a amostra de diferentes formas Informações sobre tamanhos, formas e organizações de partículas.
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Aplicações de sistemas micelares no carreamento de bioativos
PEG-b-PDLLA no encapsulamento do anticancerígeno Paclitaxel (formulação padrão com Cremofor EL, Taxol®) Aumento da eficácia, diminuição de efeitos colaterais Kim e col., 2004
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Micelas baseadas em PEG-PE foram modificadas com o mAb 2C5, sendo reconhecidas por diversos tipos de tumores, conforme estudos realizados no encapsulamento de paclitaxel. Lukyanov e Torchilin, 2004; Gao e col., 2003
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Micelas de PEG-b-Phis foram relatados na forma micelar quando em pH fisiológico. A acidificação do meio aquoso provoca a ionização progressiva dos segmentos de Polihistidina (Phis), expondo as moléculas encapsuladas. Gaucher e col., 2005; Lee e col., 2005
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NANOPARTICULAS MICELARES COMERCIALIZADAS E EM DESENVOLVIMENTO
FSD=female sexual dysfunction; PMH= post-menopausal hormone Marcato and Durán, J. Nanosci. Nanotechnol. 2007
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CRISTAIS LÍQUIDOS
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Técnicas de preparação similares aos de preparações de micelas.
Sagalowicz e col. 2006
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Modelos de Solubilização
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Técnicas de Caracterização
Medidas de viscosidade Microscopia óptica com luz polarizada. Espalhamento de luz dinâmico (DLS). Espalhamento de luz estático (SLS). Espalhamento de nêutrons a baixos ângulos (SANS). Espalhamento de raios X a baixos ângulos (SAXS). Microscopia eletrônica de transmissão (TEM).
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Microscopia óptica Identificação das fases líquido cristalinos devido a observação de diferentes texturas. Ex. fase hexagonal apresenta textura do tipo leque. fase cúbica (isotrópica).
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Microscopia óptica: exemplos de texturas
fase líquido cristalina lamelar fase líquido cristalina hexagonal
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Sagalowicz e col. 2006 Micrografias por cryo-TEM de uma fase hexagonal
reversa (b); fase cúbica hexagonal reversa de uma dispersão de Dimodan U (c), vesícula a partir de uma fase lamelar a partir de uma mistura de Dimodan U e lactato de sódio esteárico (d); dispersão de micela de solução de polissorbato 80 (e). Sagalowicz e col. 2006
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Aplicações Ciclosporina A, um peptídeo altamente lipofílico empregado no tratamento de inflamações dérmicas, foi encapsulado em fases cúbicas e hexagonais de monoleína, sendo que foi observado um aumento da permeação cutânea, além da diminuição da irritação. Lopes e col., 2006
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Aplicações Furosemida como fármaco modelo em sistema líquido cristalino para aplicação oral. Foi obtida uma fase cúbica de monoleína que aumentou a biodisponibilidade do medicamento, além de promover uma liberação sustentada. Sallam e col., 2002
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LIPOSSOMAS
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Preparação de lipossomas
Lipossomas: MLV, SUV, LUV
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Preparação de lipossomas
Lipossomas: MUV, SUV, LUV ( jun/2006.
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Modelos de Solubilização
Fendler, 1982
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Caracterização de lipossomas
Número de lamelas Distribuição de tamanhos Composição e concentração de lipídios, além da eficiência de encapsulamento
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Distribuição de Tamanhos
Número de lamelas 31P NMR (adição de Mn2+ que suprime o sinal P) NMR dos fosfolipídeos da face externa dos lipossomas. SAXS Cyo-TEM Distribuição de Tamanhos DLS SLS HPLC-GEC-high-performance gel exclusion chromatography
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Conteúdo de fosfolipídios
Métodos colorimétricos NMR HPLC Outras caracterizações DSC na interação ativo/membrana NMR na organização das vesículas
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Possibilidades de interações
Chorilli e col., 2004
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Limitações da Primeira Geração de Lipossomas
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Segunda Geração de Lipossomas: “Stealth”
Janof, 1999; Villanova e Consiglieri, 2000
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Exemplo injeção em tumores sólidos, de maneira a reduzir efeitos colaterais e aumentar a citotoxicidade local. Após a injeção tumoral aproximadamente 90% dos lipossomas catiônicos permaneceram nos tumores. Hashida e col., 2005
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Geração Atual de Lipossomas
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Exemplos Os Lipossomas funcionalizados com transferina aumentaram a eficiência de transporte para as células endoteliais capilares cerebrais de uma droga modelo, através de receptores de transferina, em comparação com as formulações sem transferina. Visser e col., 2006
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Exemplos Lipídios galactosilados em lipossomas no encapsulamento da doxorubina promoveram direcionamento da droga para hepatócitos. Wang e col. 2006
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EXEMPLOS DE LIPOSSOMAS APROVADO PELA FDA
Marcato and Durán, J. Nanosci. Nanotechnol. 2007
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PRODUTOS LIPOSSOMAIS EM FASE CLINICA I/II APROVADA PELA FDA
Marcato and Durán, J. Nanosci. Nanotechnol. 2007
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PRODUTOS LIPOSSOMAIS EM FASE CLINICA III E IV
APROVADA PELA FDA. Marcato and Durán, J. Nanosci. Nanotechnol. 2007
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ALGUMAS VACINAS LIPOSSOMAIS EM DIFERENTES
FASES CLÍNICAS Marcato and Durán, J. Nanosci. Nanotechnol. 2007
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OUTROS TIPOS DE AGREGADOS ORGANIZADOS DE MOLÉCULAS ANFIFÍLICAS
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Complexos de poliíons (PIC) no carreamento de bioativos.
Yamamoto e col., 2001
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Nanotubos de peptídeos
Hidrólise parcial de -lactalbumina na presença de Ca2+ Condições mais severas de hidrólise do que na pasteurização Graveland-Bikker and Kruif, 2006
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THE EMERGING FIELD OF NANOTUBE BIOTECHNOLOGY
C. R. Martin and P. Kohli (NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY, 2, 29 (2003).
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Yu et al. Bioconjugate Chem.
16, (2005)
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Globular e Filamentos Fibras
Nanofibras de Oligopeptídeo Concentração Globular e Filamentos Fibras Fung e col., 2003
103
Bibliografia Chorilli, M.; Leonardi, G. R.; Oliveira, A. G.; Scarpa, M. V. Lipossomas em formulações dermocosméticas. Infarma, 16 (2004), 75. Edwards, K. A.; Baeumner, A. J. Analysis of liposomes. Talanta, 68 (2006), 1432. Fendler, J. H. Membrana Mimetic Chemestry, John Eiley & Sons, New York, 1982. Fung, S.Y.; Keyesm, C.; Duhamel, J;Chen, P. Biophys. J., 85 (2003), 537. Gao, Z.; Lukyanov, A. N.; Chakilan, A. R.; Torchilin, V. P. J. Drug Target, 11 (2003), 297. Gaucher, G.; Durfresne, M. H.; Sant, V. P.; Kang, N., Maysinger, D.; Leroux, J. C. J. Contr. Rel., 109 (2005), 169. Graveland-Bikker, J. F.; Kruif, C. G. Trends Food Sci Technol., 17 (2006), 196. Hashida, M.; Kawakami, S.; Yamashita, F. Chem. Pharm. Bull., 53 (2005), 871. Janof, A. S. Liposomes Rational Design, Marcel Dekker, Inc, New York, 1999. Jönsson, B.; Lindman, B.; Holmberg, K.; Kronberg, B. Surfactants and Polymers in Aqueous Solution, John Wiley & Sons, Chichester, 1998. Kim, T. Y.; Kim, D. W.; Chang, J. Y.; Shim, S. G..; Kim S. C.; Heo, D. S.; Kim, N. K.; Bang, J. Y. Clin. Cancer Res., 10, (2004), 3708. Lee, E. S.; Na, K.; Bae, Y. H. Nano Lett., 5 (2005), 325.
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105
AGRADECIMENTOS REDE NANOTUB0S DE CARBONO CNPq/MCT CNPq/MCT
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