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Avanços da Nanotecnologia Farmacêutica-1 Prof. Dr. Nelson Durán MSc. Priscyla D. Marcato MSc. Zaine Teixeira IQ-UNICAMP aula-2 (12/03/08) qf-933.

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1 Avanços da Nanotecnologia Farmacêutica-1 Prof. Dr. Nelson Durán MSc. Priscyla D. Marcato MSc. Zaine Teixeira IQ-UNICAMP aula-2 (12/03/08) qf-933

2 1 nm = m NANO (anão)

3 ALGUMAS DICAS Rede de Nanobiotecnologia: (www.nanobiotec.iqm.unicamp.br) Google: MIT OpenCourseWare (vários cursos completos) MIT OpenCourseWare BE.4625 (curso: Molecular Principles of Biomaterials) Conferencia(http://www.ranf.com/pdf/discursos/numero/vila.p df) Rawat et al. Nanocarriers... Biol. Pharm. Bull. 29, 1790 (2006). Kayser et al. The Impact of nanobiotechnology... Current Pharm. Biotechnol. 6, 3 (2005).

4 3,5 bilhões de anos atrás - Células possuem biomáquinas nanométricas que têm funções como manipulação de material genético e suprimento de energia. Os químicos: Sintetizam polímeros (grandes cadeias de moléculas feitas de minúsculas unidades nanoescalares- monômeros) há muitas décadas

5 NANO X MACRO Abaixo de 100 nm as propriedades físicas e químicas mudam Aumento da área superficial = maior reatividade, maior penetração em células Novas propriedades óticas, elétricas e magnéticas

6 NANO X MACRO

7

8 NANOBIOTECNOLOGIA É MULTIDISCIPLINAR Nanotecnologia Nanobiotecnologia Medicina Engenharias Informática Ciências dos Materiais Biologia Química Física

9 Oral Rotas de administração de ativos Oftálmica Dérmica Parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutânea) Nasal

10 QUAL É A FUNÇÃO DOS ATIVO (FÁRMACO OU COSMÉTICO) NA ÁREA ESPECIFICA DE ATUAÇÃO? O FÁRMACO DEVE ATINGIR UM ALVO DEFINIDO COM EXATIDÃO CÉLULAS OU TECIDOS CONTROLAR O MECANISMO DE PENETRAÇÃO DO FARMACO

11 MAGIC BULLET (Paul Ehrlich) O ATIVO É LOCALIZADO DE FORMA PRECISA NO ALVO E NO EXATO LOCAL DA AÇÃO OS ATIVOS ESTÃO LONGE DESTE DESENHO NANOTECNOLOGIA

12 NanoBioTecnologia Encapsulamento de ativos (drug delivery) Biosensores Máquinas e dispositivos Moleculares Implantes médicos Engenharia de tecidos Descoberta de novos medicamentos

13 O princípio ativo é encapsulado em espécies coloidais como lipossomas, nano e micropartículas poliméricas ou lipídicas sólidas O princípio ativo pode estar associado a nanopatrículas metálicas e nanotubos de carbono SISTEMA DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA Nanopartículas: diâmetro 1 m Micropartículas: diâmetro > 1 m

14 Vantagens Melhora a estabilidade física e química de ativos Melhorar a biodisponibilidade Mantém o efeito do fármaco no tecido alvo Solubilizar ativos lipofílicos Minimiza os efeitos colaterais Reduz a toxicidade Diminui o número de doses/aplicações

15 LIBERAÇÃO SUSTENTADA Efeitos adversos Níveis tóxicos Faixa terapéutica Concentração Min. efetiva Sem efeito Convencional Liberação ordem zero Tempo/dosagem administrada Níveis Plasmáticos

16 Dendrímeros Nanoemulsões Ciclodextrina

17 Lipossoma Nanopartículas Poliméricas Nanopartículas Metálicas Nanopartículas Lipídicas Sólidas Fulerenos Nanotubo de Carbono

18 Preparação e Caracterização de Nanopartículas no Encapsulamento de Ativos/Fármacos

19 Top-Down X Bottom-Up

20 Encapsulamento e liberação de ativos: Método Botton-Up através de moléculas auto-organização de moléculas em solução aquosa

21 Moléculas anfifílicas Reúnem dois grupos com polaridades ou solubilidades opostas lipídeos, surfactantes, proteínas

22 Sal de amina graxa (surfactante catiônico) Alquilssulfato (surfactante aniônico) Betaína (surfactante anfotérico) (Surfactantes não-iônicos) Polimeros em bloco Estruturas de algumas moléculas anfifílicas típicas fosfatidilcolina (fosfolipídios)

23 EMULSÕES Aula 2

24 É uma dispersão, na qual as fases são líquidos imiscíveis ou parcialmente miscíveis. Neste sistema tem-se uma fase finamente dividida (dispersa ou interna) em uma outra fase (contínua ou externa), na presença de surfatante (agente emulsificante). Classificação (tamanho das partículas da fase dispersa): MACROEMULSÕES - >400 nm; MINIEMULSÕES – 100 a 400 nm; MICROEMULSÕES - transparentes, < 100 nm; MÚLTIPLAS – a partícula dispersa já é uma emulsão Emulsão De Azevedo, 2004

25 Exemplos de tipos de emulsões A/O De Azevedo, 2004 AOAO OAOA A A/O

26 Emulsão múltipla A/O/A Emulsão A/C H 2 O / óleo de parafina / emulsificador (copoliol cetildimeticona, lipofílico), A/O H 2 O /emulsificador (SDS, hidrofílico), espessante (poli ácido acrílico),A H 2 O / CO 2 (l ou supercrítico) / emulsificante Neste caso não é qualquer emulsificante, tem que ter boa solubilidade em CO 2 com fracas forças de dispersãodas cadeias (perfluoropoliéter) CF 3 – (O-CF 2 - CF (CF 3 ) n - (O-CF 2 )- COO - NH 4 + Gota a gota, rpm De Azevedo, 2004

27 Conceito de tensão interfacial: Forças de dispersão (as chamadas forças de London):flutuações Presença de momentos de dipolo instantâneos inerentes às moléculas, que se reorientam o tempo todo Os momentos de dipolo de moléculas vizinhas são correlacionados e em decorrência,moléculas vizinhas sempre se atraem Existe uma energia superficial decorrente da existência destas forças intermoleculares, particularmente de dispersão De Azevedo, 2004

28 Conceito de tensão interfacial: Em conseqüência das forças intermoleculares, moléculas sempre se atraem e a tendência é a minimização da área superficial espontaneamente (variação da energia livre superficial ou interfacial com a variação de área) A é a área de contato entre as fases (Processo de aumento da superfície de um líquido) A =G T,P,n De Azevedo, 2004

29 INSTABILIDADE: ® 2 líquidos imiscíveis puros não podem formar uma emulsão: A tensão interfacial de valor alto representa uma energia livre interfacial alta, decorrente do aumento na área de contato entre as fases O sistema é instável termodinamicamente, se comparado à área mínima que se conseguiria entre as duas fases quando separadas. De Azevedo, 2004.

30 Esta metaestabilidade está intimamente relacionada à presença de moléculas anfifílicas (surfatantes) na interface. Adsorve na interface L-L como um filme interfacial orientado Provoca abaixamento da tensão interfacial, o que leva à diminuição na energia livre interfacial Isto permite uma maior área de contato entre as fases A maior parte dos sistemas que interessam são metaestáveis ( A energia livre do sistema tende a diminuir, mas este sistema é mantido no mesmo estado por uma barreira de ativação) óleo (O/A, interface) água óleo interface De Azevedo, 2004

31 Instabilidade física das emulsões Mecanismos Floculação, sedimentação (creaming) Coalescência Envelhecimento de Ostwald, separação de fases reversível irreversível Irreversível quebra Mecanismos De Azevedo, 2004

32 Instabilidade Física das emulsões Dispersão: Movimento Browniano, Difusão Colisão efetiva Forças atrativas entre as gotas, formam-se agregados (floculação ) Rompimento do filme interfacial e coalescência Paralelamente a estes fenômenos, as gotas podem flotar ou sedimentar (tamanho) Ostwald Ripening De Azevedo, 2004

33 Abaixamento da tensão interfacial: A formação da emulsão é mais fácil, mas existem outros fatores de estabilidade Mecanismos de estabilização das gotas Estérica: força repulsiva entre as cadeias (tamanho e solvente);La Mer: floculação x coagulação Eletrostática: carga do surfactante, adsorção de contra-íons.Repulsão governada pelo overlap entre as camadas difusas (potencial de Stern). Drenagem gera gradientes de [surfatante] mas há cura do filme Outros: natureza do filme interfacial, viscosidade da fase contínua De Azevedo, 2004

34 Estabilidade pela presença de partículas sólidas Partículas de látex de poliestireno estabilizando uma gota de água na interface água/octano A partícula irá permanecer no líquido que molha melhor (ângulo de contato) Para deslocar a partícula da interface é necessário realizar trabalho De Azevedo, 2004

35 Ordenamento das partículas de látex de poliestireno ( 2,6 m ) na interface água/octano Organizadas em monocamada com empacotamento hexagonal A mesma monocamada, após compressão: dobras e filme pregueado. Forças repulsivas laterais (originadas da carga superficial das partículas) dá origem à monocamada altamente organizada. De Azevedo, 2004

36 Seleção do surfatante como agente emulsificante Método do HLB (balanço hidrofílico-lipofílico, Griffin, 1949). hidrofilicidade O tamanho relativo dos grupos determina a curvatura preferida da interface, o que determina a fase dispersa Selecionar o surfatante ou uma combinação de surfatantes De Azevedo, 2004

37 O/A x A/O Jacob Israelachvili (University of California) First World Congress in Emulsions, Paris, 1993 Hierarquia de forças e o tipo de estrutura auto- organizada que estabiliza: emulsões e micremulsões ocupam um lugar especial, energia da ordem de kT. Parâmetro de agregação crítica, CPP = V ap / L A

38 O PROBLEMA: Não acompanha mudanças nas condições (temperatura, co- surfatantes) HLB é indicativo apenas do tipo de emulsão que pode ser esperada,mas não é indicativo de sua eficiência (concentração requerida) ou de sua contribuição à estabilidade da emulsão; Muitas maneiras de se calcular, ex: HLB= 20 * M hidrofílico / M hidrofílico + M lipofílico (não-iônicos) O SONHO: Relacionar estrutura molecular do surfatante com HLB Exemplo: Etoxilados, HLB=13 mas acima de 80 0 C forma emulsão A/O De Azevedo, 2004

39 Método de PIT Shinoda e Saito (1969) definiram PIT como a temperatura na qual uma emulsão O/A torna-se A/O; Nesta temperatura as tendências hidrofílica e lipofílica do surfatante são perfeitamente balanceáveis. De Azevedo, 2004

40 Diagramas de fase para o sistema surfatante/óleo/água 3 diferentes tipos de diagramas de fase, dependendo dos valores relativos de energia de interação do surfatante com óleo ou água; tie line seria horizontal para afinidades totalmente balanceadas Winsor tipo I Winsor tipo II Winsor tipo III Região bifásica: tensoativo-água predomina tensoativo-óleo predomina microemulsão De Azevedo, 2004

41 Preparação de emulsões A formação e estabilidade de uma emulsão é afetada pela seqüência e metodologia de mistura ( ex: emulsificador adicionado em separado, mistura de todos os componetes); a energia introduzida influi no diâmetro das gotas; forte tensão de cisalhamento pode levar a coalescência e polidispersidade (margarina O/W : componente de aroma na fase dispersa) Métodos o Métodos de micronização – energia mecânica ao sistema, promovendo agitação dos 2 fluidos e do emulsificador (agitador) ultra-som: produção repentina e subseqüente colapso das cavidades em um líquido; crescimento da pressão local, subdivisão da gota (problemas de reprodutibilidade, controle dos núcleos de cavitação

42 Métodos Preparação de emulsões Inversão de fase: O/A preparada de uma emulsão A/O (menor gasto energético) PIT: pequenas gotas podem ser obtidas em T um pouco abaixo do PIT; consegue-se uma menor tensão interfacial

43 Aplicação : preparação de microesferas SEM, elétrons secundários (topografia) A=5000x (clorofórmio) De Azevedo, 2004

44 Emulsão múltipla na obtenção de microesferas para vacinas de DNA De Azevedo, 2004

45 Bibliografia-M.M.M.DE ACEVEDO(2004) [1] Rosen, M. J. Surfactants and Interfacial Phenomena, John Wiley & Sons: New Yok, 1989, [2] Rosano, H. L., Gandolfo, F. G. e Hidrot, J-D. (1998). Stability of W 1 /O/ W 2 multiple emulsions, influence of ripening andinterfacial interactions Colloids Surf. A. 71, [3] Lee, C. D., Psathas, P. A. e Johnston, K. P. (1999). Water-in-Carbon Doxide Emulsions: Formation and Stability., Langmuir 15, [4] Hunter, R. J. Foundations of Colloid Science, Clarendo,Oxford,, 1991, 177. [5] Wnali, K., Yi, Liu et. al. ( 2000). Interactions between alkali/surfactant/polymer and their effects on emulsion stability /. Colloids Surf. A. 175, [6] Taylor, P. (1995). Ostwald ripening in emulsions /. Colloids Surf. A. 99, [7] Sjöblom, J., Emulsions and Emulsion Stability-Surfactant science Series (61), Marcel Dekker: New Yok, 1996, [8] Adamson, A. W. e Gast, A. P. Physical Chemistry of Surfaces, John Wiley & Sons, [9] Israelachvilli, J. (1997). The science and applications of emulsions-an overview Colloids Surf. A. 91, 1-8. [10] Davis, H. T. (1994). Factors determining emulsion type: hidrophile-lipophile balance and beyond Colloids Surf. A. 91, [11] Stein, H. N. The -Surfactant science Series (61), Marcel Dekker: New Yok, 1996, [12] Becher., P.Encyclopedia of Emulsion Technology-vol.3, NY, M. Dekker Inc.,1988. [13] Lim, F. Bomedical Application of Microencapsulation, CRC Press, Inc. : Boca Raton, USA, 1985.

46 FORMAÇÃO DE AGREGADOS POR MOLÉCULAS ANFIFÍLICAS

47 Surfactantes Tensoativos ou agentes de superfície head hidrofílica tail hidrofóbica

48 Surfactantes em solução cmc – concentração micelar crítica – faixa estreita de concentração Aparecimento de agregados (micelas) Myers, 1999; Fendler, 1982

49 Tipos de Micelas Jönsson e col., 1998

50 Número de monômeros de surfactantes em cada micela no sistema aquoso constante em uma ampla faixa (~100 vezes cmc) Número de Agregação da concentração Formação de diferentes tipos de agregados organizados: mesofases liotrópicas Cristais Líquidos Liotrópicos

51 Efeito da temperatura sobre os tipos de agregados formados por surfactantes não- iônicos (mesofases termotrópicas) Cristais Líquidos Termotrópicos

52 Vesículas ou lipossomas multivesículas Fendler e col. 1982

53 Parâmetro de crítico de empacotamento, p Dependente da natureza do grupo polar e cadeia hidrofóbica, concencentração, temperatura, pH etc. Rodríguez-Hernández e col., 2005

54 MICELAS

55 Preparação de Micelas Equilíbrio simples Diálise casting liofilização Emulsão o/a Gaucher e col., 2005

56 Modelos de Solubilização Rangel-Yagui e col., 2005

57 A introdução de moléculas ativas não muda significativamente o tamanho micelar. O método de preparação exerce influência sobre a quantidade encapsulada. Lukyanov e Torchilin, 2004

58 Eficiências de Encapsulamento Métodos convencionais como HPCL, absorbância no UV/VIS, fluorescência. Comumente variam de 1,5- 50%. Lukyanov e Torchilin, 2004

59 Técnicas de Caracterização Espalhamento de luz dinâmico (DLS). Espalhamento de luz estático (SLS). Espalhamento de nêutrons a baixos ângulos (SANS). Espalhamento de raios X a baixos ângulos (SAXS). Microscopia eletrônica de transmissão (TEM).

60 Espalhamento de luz dinâmico (DLS) Intensidade de luz espalhada por partículas em suspensão em movimento Browniano. D T =kT/3 d cálculo do raio de hidratação, d (raio de Stokes) Edwards e Baeumner, 2006

61

62 Espalhamento de luz estático (SLS) Tempo médio de espalhamento em função do ângulo. Informações sobre raio médio, massa molar e raio giratório. Edwards e Baeumner, 2006

63 Espalhamento de Raios X a Baixo Ângulo (SAXS) e Espalhamento de Nêutrons a Baixo Ângulo (SANS) Mede-se a intensidade de luz espalhada em função do ângulo de espalhamento. Interferências geradas por estruturas organizadas (seguem a lei de Bragg: d= n/2 (1/sen =n) Informações sobre tamanhos, formas e organizações de partículas. Linder e Zamb, 1991

64 Small Angle X-ray Scattering (SAXS)

65 Microscopia Eletrônica de Transmissão (TEM) Feixe de elétrons incidentes que interagem com a amostra de diferentes formas Informações sobre tamanhos, formas e organizações de partículas.

66 Aplicações de sistemas micelares no carreamento de bioativos PEG-b-PDLLA no encapsulamento do anticancerígeno Paclitaxel (formulação padrão com Cremofor EL, Taxol®) Aumento da eficácia, diminuição de efeitos colaterais Kim e col., 2004

67 Micelas baseadas em PEG-PE foram modificadas com o mAb 2C5, sendo reconhecidas por diversos tipos de tumores, conforme estudos realizados no encapsulamento de paclitaxel. Lukyanov e Torchilin, 2004; Gao e col., 2003

68 Micelas de PEG-b-Phis foram relatados na forma micelar quando em pH fisiológico. A acidificação do meio aquoso provoca a ionização progressiva dos segmentos de Polihistidina (Phis), expondo as moléculas encapsuladas. Gaucher e col., 2005; Lee e col., 2005

69 NANOPARTICULAS MICELARES COMERCIALIZADAS E EM DESENVOLVIMENTO Marcato and Durán, J. Nanosci. Nanotechnol FSD=female sexual dysfunction; PMH= post-menopausal hormone

70 CRISTAIS LÍQUIDOS

71 Técnicas de preparação similares aos de preparações de micelas. Sagalowicz e col. 2006

72 Modelos de Solubilização

73 Técnicas de Caracterização Medidas de viscosidade Microscopia óptica com luz polarizada. Espalhamento de luz dinâmico (DLS). Espalhamento de luz estático (SLS). Espalhamento de nêutrons a baixos ângulos (SANS). Espalhamento de raios X a baixos ângulos (SAXS). Microscopia eletrônica de transmissão (TEM).

74 Microscopia óptica Identificação das fases líquido cristalinos devido a observação de diferentes texturas. Ex. fase hexagonal apresenta textura do tipo leque. fase cúbica (isotrópica).

75 Microscopia óptica: exemplos de texturas fase líquido cristalina hexagonal fase líquido cristalina lamelar

76 Micrografias por cryo-TEM de uma fase hexagonal reversa (b); fase cúbica hexagonal reversa de uma dispersão de Dimodan U (c), vesícula a partir de uma fase lamelar a partir de uma mistura de Dimodan U e lactato de sódio esteárico (d); dispersão de micela de solução de polissorbato 80 (e). Sagalowicz e col. 2006

77 Aplicações Ciclosporina A, um peptídeo altamente lipofílico empregado no tratamento de inflamações dérmicas, foi encapsulado em fases cúbicas e hexagonais de monoleína, sendo que foi observado um aumento da permeação cutânea, além da diminuição da irritação. Lopes e col., 2006

78 Aplicações Furosemida como fármaco modelo em sistema líquido cristalino para aplicação oral. Foi obtida uma fase cúbica de monoleína que aumentou a biodisponibilidade do medicamento, além de promover uma liberação sustentada. Sallam e col., 2002

79 LIPOSSOMAS

80 Preparação de lipossomas Lipossomas: MLV, SUV, LUV

81 Preparação de lipossomas Lipossomas: MUV, SUV, LUV (http://www.avantipolarlipids.com/PreperationofLiposomes.html) jun/2006.

82 Modelos de Solubilização Fendler, 1982

83 Caracterização de lipossomas Número de lamelas Distribuição de tamanhos Composição e concentração de lipídios, além da eficiência de encapsulamento

84 Número de lamelas 31 P NMR (adição de Mn 2+ que suprime o sinal P) NMR dos fosfolipídeos da face externa dos lipossomas. SAXS Cyo-TEM Distribuição de Tamanhos DLS SLS HPLC-GEC- high-performance gel exclusion chromatography

85 Conteúdo de fosfolipídios Métodos colorimétricos NMR HPLC Outras caracterizações DSC na interação ativo/membrana NMR na organização das vesículas

86 Possibilidades de interações Chorilli e col., 2004

87 Limitações da Primeira Geração de Lipossomas

88 Segunda Geração de Lipossomas: Stealth Janof, 1999; Villanova e Consiglieri, 2000

89 Exemplo injeção em tumores sólidos, de maneira a reduzir efeitos colaterais e aumentar a citotoxicidade local. Após a injeção tumoral aproximadamente 90% dos lipossomas catiônicos permaneceram nos tumores. Hashida e col., 2005

90 Geração Atual de Lipossomas

91 Exemplos Os Lipossomas funcionalizados com transferina aumentaram a eficiência de transporte para as células endoteliais capilares cerebrais de uma droga modelo, através de receptores de transferina, em comparação com as formulações sem transferina. Visser e col., 2006

92 Exemplos Lipídios galactosilados em lipossomas no encapsulamento da doxorubina promoveram direcionamento da droga para hepatócitos. Wang e col. 2006

93 EXEMPLOS DE LIPOSSOMAS APROVADO PELA FDA Marcato and Durán, J. Nanosci. Nanotechnol. 2007

94 PRODUTOS LIPOSSOMAIS EM FASE CLINICA I/II APROVADA PELA FDA Marcato and Durán, J. Nanosci. Nanotechnol. 2007

95 PRODUTOS LIPOSSOMAIS EM FASE CLINICA III E IV APROVADA PELA FDA. Marcato and Durán, J. Nanosci. Nanotechnol. 2007

96 ALGUMAS VACINAS LIPOSSOMAIS EM DIFERENTES FASES CLÍNICAS Marcato and Durán, J. Nanosci. Nanotechnol. 2007

97 OUTROS TIPOS DE AGREGADOS ORGANIZADOS DE MOLÉCULAS ANFIFÍLICAS

98 Complexos de poliíons (PIC) no carreamento de bioativos. Yamamoto e col., 2001

99 Nanotubos de peptídeos Hidrólise parcial de -lactalbumina na presença de Ca 2+ Condições mais severas de hidrólise do que na pasteurização Graveland-Bikker and Kruif, 2006

100 THE EMERGING FIELD OF NANOTUBE BIOTECHNOLOGY C. R. Martin and P. Kohli (NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY, 2, 29 (2003).

101 Yu et al. Bioconjugate Chem. 16, (2005)

102 Nanofibras de Oligopeptídeo Globular e Filamentos Fibras Concentração Fung e col., 2003

103 Bibliografia Chorilli, M.; Leonardi, G. R.; Oliveira, A. G.; Scarpa, M. V. Lipossomas em formulações dermocosméticas. Infarma, 16 (2004), 75. Edwards, K. A.; Baeumner, A. J. Analysis of liposomes. Talanta, 68 (2006), Fendler, J. H. Membrana Mimetic Chemestry, John Eiley & Sons, New York, Fung, S.Y.; Keyesm, C.; Duhamel, J;Chen, P. Biophys. J., 85 (2003), 537. Gao, Z.; Lukyanov, A. N.; Chakilan, A. R.; Torchilin, V. P. J. Drug Target, 11 (2003), 297. Gaucher, G.; Durfresne, M. H.; Sant, V. P.; Kang, N., Maysinger, D.; Leroux, J. C. J. Contr. Rel., 109 (2005), 169. Graveland-Bikker, J. F.; Kruif, C. G. Trends Food Sci Technol., 17 (2006), 196. Hashida, M.; Kawakami, S.; Yamashita, F. Chem. Pharm. Bull., 53 (2005), 871. Janof, A. S. Liposomes Rational Design, Marcel Dekker, Inc, New York, Jönsson, B.; Lindman, B.; Holmberg, K.; Kronberg, B. Surfactants and Polymers in Aqueous Solution, John Wiley & Sons, Chichester, Kim, T. Y.; Kim, D. W.; Chang, J. Y.; Shim, S. G..; Kim S. C.; Heo, D. S.; Kim, N. K.; Bang, J. Y. Clin. Cancer Res., 10, (2004), Lee, E. S.; Na, K.; Bae, Y. H. Nano Lett., 5 (2005), 325.

104 Linder, P.; Zemb, Th. (editors). Neutron, X-Ray and Light Sacttering: Introduction to an investigative Tool for Colloidal and Polymeric Systems. North-Holand, Amsterdan, Lopes, L. B., Lopes, J. L. C.; Oliveira, D. C. R.; Thomazinim J. A.; Garcia, M. T.; fantinim M. C. A., Colleti, J. H.; Bentley, M. V. Eur. J. Pharm. Biopharm., 63 (2006), 146. Lukyanov, A. N.; Torchilin, V. P. Adv. Drug Del. Rev., 56 (2004), Myers, D. Surfaces, Interfaces, and Colloids, Wiley-VCH, 2nd edition, New York, Rodríguez-Hernández, J.; Chécot, F.; Gnanou, Y.; Lecommandoux, S. Prog. Polym. Sci., 30 (2005), 691. Sagalowicz, L.; Leser, M. E.; Watzke, H. J.; Michel, M. Trends in Food Sci. Technol., 17 (2005), 204. Sallam, A.-S.; Khalil, E.; Ibrahim, H.; Freij, I. Eur. J. Pharm. Biopharm., 53 (2002), 343. Villanova, J. C. O.; Consigliere, V. O. Braz. J. Pharm. Sci., 36 (2000), 179. Visser, C. C.; Stevanovic, S.; Voorwindrn, L. H.; van Bloois, L.; Gaillard, P. J.; Danhol, M.; Crommelin, D. J. A.; Boer, A. G. Eur. J. Pharm. Sci., 25 (2005), 299. Wang, S.-n.; Deng, Y.-h.; Xu, H.; Wu, H.-b.; Qiu, Y.-k; Chen, D.-w. Eur. J. Pharm. Bioph., 62 (2006), 32. Yamamoto, H. H.; Senoo, Y.; Nishida, A.; Ohkawa, K. J. Appl. Polym. Sci., 79 (2001), 437

105 REDE NANOTUB0S DE CARBONO CNPq/MCT AGRADECIMENTOS CNPq/MCT


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