Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Análises de subgrupo e resistência de raltegravir e infecção.

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1 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Análises de subgrupo e resistência de raltegravir e infecção pelo HIV-1 resistente Dr. David A. Cooper, D Sc; Dr. Roy T. Steigbigel; Dr. Jose M. Gatell, PhD; Dr. Jurgen K. Rockstroh; Dra. Christine Katlama; Dr. Patrick Yeni; Dr. Adriano Lazzarin; Dr. Bonaventura Clotet; Dr. Princy N. Kumar; Dr. Joseph E. Eron; Dr. Mauro Schechter, PhD; Dr. Martin Markowitz; Dra. Mona R. Loutfy, MPH; Dr. Jeffrey L. Lennox; Jing Zhao, PhD; Joshua Chen, PhD; Desmond M. Ryan, BS; Rand R. Rhodes, MS; John A. Killar, MS; Lucinda R. Gilde, BS; Kim M. Strohmaier, BS; Anne R. Meibohm, PhD; Michael D. Miller, PhD; Daria J. Hazuda, PhD; Michael L. Nessly, MS; Dr. Mark J. DiNubile; Dr. Robin D. Isaacs; Dr. Hedy Teppler e Dr. Bach-Yen Nguyen pelas Equipes dos Estudos BENCHMRK Cooper, et al. N Engl J Med. 2008;359:355–365.

2 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Desenho dos estudos BENCHMRK 1 e 2 Duplo-cego, controlado com placebo, com distribuição randômica com DSMB a Raltegravir 400 mg 2x/dia + OBT P018 (n=234) P019 (n=232) Placebo + OBT P018 (n=118) P019 (n=119) Infectados pelo HIV-1 Resistente a três classes de medicamentos RNA de HIV-1 >1000 cópias/ml Sem limite de células CD4 BENCHMRK-1 (P018) (N=352) (Europa, Ásia/Pacífico e Peru) BENCHMRK-2 (P019) (N=351) (América do Norte e do Sul) Desfechos primários: 16ª semana Duração planejada: Semana 156 2:1 a DSMB = comitê de monitorização de dados e de segurança. b OBT = tratamento otimizado de base. C ART = anti-retroviral. A OBT b foi selecionada pelo pesquisador com base nos testes de resistência do período basal e no histórico terapêutico. Foram permitidos ARTs c experimentais selecionados, incluindo darunavir e tipranavir Análise primária (16ª semana) e análise secundária (48ª semana) –Desfechos de eficácia RNA de HIV-1 <400 cópias/ml na 16ª semana (Primário) RNA de HIV-1 <50 cópias/ml; alteração na contagem de células CD4 em relação ao período basal Pacientes com falha virológica após 16 semanas de tratamento puderam ser incluídos no braço tratado com raltegravir pós-falha virológica em esquema aberto (OLPVF) Cooper, et al. N Engl J Med. 2008;359:355–365.

3 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Métodos Foi realizada avaliação da eficácia de raltegravir e do desenvolvimento de resistência viral em 2 estudos idênticos envolvendo pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1) com resistência a três classes de medicamentos As análises de subgrupo dos dados da 48ª semana nos dois estudos foram realizadas de acordo com os fatores prognósticos basais –Fatores prognósticos potenciais pré-especificados (exceto para a combinação de enfuvirtida e darunavir na OBT) –Abordagem de falha observada –Análise combinada dos dados compilados dos 2 estudos A genotipagem do gene de integrase foi realizada nos pacientes que receberam raltegravir e que apresentaram falha virológica Cooper, et al. N Engl J Med. 2008;359:355–365.

4 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Características basais selecionadas dos pacientes incluídos no BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 Característica Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Número (%) Sexo Masculino405 (88)210 (89) Feminino57 (12) 27 (11) Raça ou grupo étnico* Branca300 (65)173 (73) Negra 66 (14) 26 (11) Asiática16 (3)6 (3) Hispânica 53 (11)19 (8) Outra27 (6)13 (5) Região América do Norte192 (42)99 (42) América do Sul 61 (13)31 (13) Ásia ou Austrália38 (8)20 (8) Europa171 (37)87 (37) Subtipo viral Subtipo B415 (90)219(92) Outro39 (8)15 (6) Dados ausentes 8 (2)3 (1) *A raça ou o grupo étnico foram auto-relatados. Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

5 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Características basais selecionadas dos pacientes incluídos no BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 Característica Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Número (%) Nível de RNA de HIV-1 no Plasma 50.000 cópias/ml217 (47)125 (53) >50.000 e 100.000 cópias/ml81 (18) 34 (14) >100.000 cópias/ml164 (35)78 (33) Contagem de células CD4 50/mm 3 146 (32) 78 (33) >50 e 200/mm 3 173 (37)85 (36) >200/mm 3 142 (31)74 (31) Dados ausentes1 (<1)0 Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

6 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Características basais selecionadas dos pacientes incluídos no BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 Característica Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Número (%) Uso de enfuvirtida na OBT Não 287 (62)148 (62) Sim, naqueles que usaram enfuvirtida anteriormente 83 (18) 41 (17) Sim, naqueles que não usaram enfuvirtida 92 (20)48 (20) Uso de darunavir na OBT Não 278 (60) 138 (58) Sim, naqueles que usaram darunavir anteriormente 18 (4)9 (4) Sim, naqueles que não usaram darunavir 166 (36)90 (38) Uso de tipranavir na OBT Não 364 (79)193 (81) Sim Por teste fenotípico HIV-1 resistente a tipranavir 41 (9)19 (8) HIV-1 sensível a tipranavir 53 (11)25 (11) Dados ausentes 4 (1)0 Por teste genotípico HIV-1 resistente a tipranavir 44 (10)22 (9) HIV-1 sensível a tipranavir 53 (11)22 (9) Dados ausentes 1 (<1)0 Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

7 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Características basais selecionadas dos pacientes incluídos no BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 Característica Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Número (%) Número de IPs a ativos na OBT (por teste fenotípico) b 0168 (36)98 (41) 1278 (60) 137 (58) Dados ausentes16 (3)2 (1) Escore de sensibilidade fenotípica c 0 69 (15) 44 (19) 1145 (31)72 (30) 2 142 (31)66 (28) 385 (18)48 (20) Dados ausentes21 (5)7 (3) Escore de sensibilidade genotípica c 0115 (25)66 (28) 1178 (39)96 (41) 2111 (24)49 (21) 351 (11)23 (10) Dados ausentes7 (2)3 (1) a IP = inibidor de protease. b Darunavir na OBT de pacientes que não receberam darunavir previamente foi contado como um IP ativo. c O primeiro uso de enfuvirtida na OBT foi contado como uma medicação ativa e acrescentado aos escores de sensibilidade fenotípica e genotípica. O primeiro uso de darunavir na OBT foi contado como uma medicação ativa e acrescentado aos escores de sensibilidade fenotípica e genotípica. Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

8 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 <50 cópias/ml de acordo com o subgrupo na 48 a semana SubgrupoTaxas de resposta Diferença nas taxas de resposta Grupos de raltegravirGrupos do placebo Número com resposta/número total (%) % (IC 95%) Total 285/443(64)78/228(34) Nível de RNA de HIV-1 no período basal 50.000 cópias/ml 156/210(74)56/118(47) >50.000 cópias/ml 129/233(55)22/110(20) 100.000 cópias/ml 210/287(73)66/152(43) >100.000 cópias/ml 75/156(48)12/76(16) Contagem de células CD4 no período basal 50/mm 3 69/139(50)15/75(20) >50 and 200/mm 3 112/167(67)32/82(39) >200/mm 3 103/136(76)31/71(44) Número de IPs ativos na OBT 0 88/163(54)13/96(14) 1 188/264(71)64/130(49) Escore de sensibilidade fenotípica 0 33/65(51)1/44(2) 1 83/137(61)20/69(29) 2 99/139(71)24/62(39) 3 58/82(71)28/46(61) Escore de sensibilidade genotípica 0 50/112(45)2/65(3) 1 111/166(67)34/92(37) 2 84/109(77)29/47(62) 3 35/49(71)11/21(52) -50 -252550075 A linha tracejada vertical representa a estimativa global do efeito do tratamento. Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados. Favorece Grupo Placebo Favorece Grupo Raltegravir

9 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Alterações médias na contagem de células CD4 de acordo com o subgrupo entre o período basal e a 48ª semana Subgrupo Alteração média na contagem de células CD4 em relação ao período basal (IC 95%) Diferença na alteração média (IC 95%) Grupos de raltegravirGrupos do placebo Células/mm 3 células/mm 3 Total109(98 a 121)45(32 a 57) Nível de RNA de HIV-1 no período basal 50.000 cópias/ml84(69 a 100)48(28 a 68) >50.000 cópias/ml132(115 a 148)41(26 a 56) 100.000 cópias/ml100(86 a 115)49(33 a 65) >100.000 cópias/ml126(107 a 144)36(17 a 55) Contagem de células CD4 no período basal 50/mm 3 121(100 a 142)33(18 a 48) >50 and 200/mm 3 104(88 a 119)47(28 a 66) >200/mm 3 104(80 a 129)54(24 a 84) Número de IPs ativos na OBT 0 85(68 a 101)12(0 a 24) 1124(108 a 140)69(50 a 88) Escore de sensibilidade fenotípica 071(47 a 96)11(-10 a 32) 1111(86 a 135)51(23 a 78) 2119(102 a 137)42(20 a 63) 3119(90 a 148)66(38 a 95) Escore de sensibilidade genotípica 081(55 a 106)11(-4 a 26) 1113(96 a 130)44(24 a 63) 2145(122 a 168)87(49 a 125) 379(43 a 115)51(19 a 83) -500100 15050200 A linha tracejada vertical representa a estimativa global do efeito do tratamento. OBT significa terapia otimizada de base. Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados. Favorece Grupo PlaceboFavorece Grupo Raltegravir

10 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. SubgrupoTaxas de respostaDiferença nas taxas de resposta Grupos de raltegravir Grupos do placebo Número com resposta/número total (%) % (IC 95%) Total285/443 (64)78/228(34) Uso de enfuvirtida ou darunavir na OBT Primeiro uso de enfuvirtida e darunavir39/44 (89)15/22(68) Primeiro uso de enfuvirtida; nenhum uso de darunavir36/45(80)13/23(57) Primeiro uso de darunavir; nenhum uso de enfuvirtida52/75(69)22/47(47) Nenhum uso de enfuvirtida ou darunavir115/191(60)18/90(20) Uso de tipranavir na OBT Não230/346(66)67/188(36) Sim, HIV-1 resistente a tipranavir (por teste fenotípico) 20/41(49)4/18(22) Sim, HIV-1 sensível a tipranavir (por teste fenotípico) 32/52(62)7/22(32) Sim, HIV-1 resistente a tipranavir (por teste genotípico) 16/44(36)3/20(15) Sim, HIV-1 sensível a tipranavir (por teste genotípico) 38/52(73)8/20(40) Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 <50 cópias/ml de acordo com o uso ou não de agentes anti-retrovirais selecionados na 48ª semana -50-252550075 A linha tracejada vertical representa a estimativa global do efeito do tratamento. Os dados de pacientes tratados com enfuvirtida ou darunavir como parte de sua OBT eram excluídos desta análise se eles tivessem sido tratados previamente com enfuvirtida ou darunavir, respectivamente. OBT significa terapia otimizada de base. Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados. Favorece Grupo PlaceboFavorece Grupo Raltegravir

11 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Alteração média na contagem de células CD4 entre o período basal e a 48ª semana por agentes anti-retrovirais selecionados na OBT Subgrupo Grupo raltegravir Média (IC 95%) Grupo placebo Média (IC 95%) Diferença na alter. média (IC 95%) Total109 (98, 121)45 (32, 57) Uso de enfuvirtida e/ou darunavir na OBT Primeiro uso de enfuvirtida e de darunavir129 (87,171)81 (35, 127) Primeiro uso de enfuvirtida; nenhum uso de darunavir 116 (82, 149)49 (15, 82) Primeiro uso de darunavir; nenhum uso de enfuvirtida 114 (88, 141)74 (42, 106) Nenhum uso de enfuvirtida ou darunavir104 (85, 124)25 (5, 45) Uso de tipranavir (TPV) na OBT Não112 (100, 124)47 (34, 60) Sim, HIV-1 resistente a TPV (Teste fenotípico) 67 (35, 99)-4 (-29, 21) Sim, HIV-1 sensível a TPV (Teste fenotípico) 119 (73, 164)65 (3, 126) Sim, HIV-1 resistente a TPV (Teste genotípico) 79 (29, 129)12 (-16, 40) Sim, HIV-1 sensível a TPV (Teste genotípico) 114 (81, 148)56 (-13, 124) Favorece grupo placeboFavorece grupo raltegravir -50 010015050200 As barras horizontais representam os intervalos de confiança (IC) de 95% para as diferenças entre os grupos. A linha tracejada vertical de referência representa a estimativa global do efeito do tratamento. Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

12 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. A raça ou o grupo étnico foram auto-relatados. A linha tracejada vertical representa a estimativa global do efeito do tratamento. Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 < 50 cópias/ml de acordo com as características demográficas e subtipo viral na 48ª semana SubgrupoTaxas de respostaDiferença nas taxas de resposta Grupos de raltegravirGrupos do placebo Número com resposta/número total (%)% (IC 95%) Total 285/443(64) 78/228(34) Sexo Masculino249/387(64)71/201(35) Feminino36/56(64)7/27(26) Raça ou grupo étnico Branca184/289(64)59/165(36) Negra39/63(62)6/26(23) Hispânica30/50(60)4/18(22) Região América do Norte113/180(63)37/95(39) América do Sul41/58(71)11/30(37) Ásia ou Austrália30/37(81)10/18(56) Europa101/168(60)20/85(24) Subtipo viral Subtipo B256/399(64)71/211(34) Outro24/36(67)5/14(36) Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados. -50-252550075 Favorece grupo placebo Favorece grupo raltegravir

13 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Alteração média na contagem de células CD4 entre o período basal e a 48ª semana por sexo, raça, região e subtipo viral Subgrupo Grupo raltegravir média (IC 95%) Grupo placebo média (IC 95%) Diferença na alter. média (IC 95%) Total109 (98, 121)45 (32, 57) Masculino106 (94, 119)46 (33, 59) Feminino131 (98, 164)35 (-6, 75) Brancos100 (87, 113)52 (36, 68) Negros134 (94, 174)31 (4, 59) Hispânicos103 (70,137)-7 (-34, 19) América do Norte103 (87, 118)43 (26, 59) América do Sul109 (75, 142)45 (6, 85) Ásia ou Austrália174 (126, 223)101 (28, 173) Europa103 (82, 123)35 (15, 54) Subtipo B do vírus105 (94, 117)44 (31, 57) Subtipo Não-B do vírus150 (86, 215)38 (2, 74) As barras horizontais representam os intervalos de confiança (IC) de 95% para as diferenças entre os grupos. A linha tracejada vertical de referência representa a estimativa global do efeito do tratamento. Favorece Grupo Placebo Favorece Grupo Raltegravir -50 010015050200 Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

14 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Mutações da integrase do HIV-1 observadas durante o período de tratamento em 94 pacientes no grupo de raltegravir que apresentaram falha virológica na 48ª semana Mutação de resistência no gene de integrase do HIV Genotipagem da integrase (N=94) Escore de sensibilidade genotípica no período basal 0 (N=49) 1 (N=27) 2 (N=18) Número de pacientes (%) Mutação conhecida por conferir resistência a raltegravir b 64(68) 38 (78)20(74) 6 (33) Sem alterações nos aminoácidos em relação à seqüência do período basal 25(27) 9 (18)6(22) 10 (56) Alterações nos aminoácidos de efeito fenotípico desconhecido c 5(5) 2 (4)1(4) 2 (11) a Dos 462 pacientes que receberam raltegravir, 105 (23%) apresentaram falha virológica na 48ª semana; desses, 94 (89%) dispunham de resultados de genotipagem para o período basal e à época da falha virológica e foram incluídos nesta análise. Quatro pacientes para os quais apenas os genótipos do período basal encontravam-se disponíveis não foram incluídos. b As mutações de integrase foram N155H, Q148H, Q148K, Q148R, Y143C, Y143R, ou E92Q, em geral em combinação com outras mutações. c Quatro pacientes apresentaram uma única alteração nos aminoácidos (I203M em 3, e G163R em 1) e 1 paciente apresentou múltiplas alterações (S24N, M50I, G70D e L234I). Essas mutações não foram testadas nos ensaios fenotípicos. Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

15 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Mutações da integrase do HIV-1 observadas durante o período de tratamento em 94 pacientes no grupo de raltegravir que apresentaram falha virológica na 48ª semana (cont) Mutação de resistência no gene de integrase do HIV Sem resposta (N=13) b Rebote viral (N=81) c Mutação específica Nos aminoácidos 148, 155 ou 1438(62)54(67) Aminoácido 1483(23)24(30) Q148H1(8)12(15) Q148K1(8)4(5) Q148R1(8)14(17) Aminoácido 1553(23)35(43) Aminoácido 1432(15)8(10) Nenhuma mutação nos aminoácidos 148, 155 ou 1435(38)27(33) Outra mutação associada à resistência ao raltegravir d 02(2) Alterações nos aminoácidos de efeito fenotípico desconhecido e 1(8)4(5) Nenhuma alteração nos aminoácidos em relação à seqüência do período basal 4(31)21(26) a Dos 462 pacientes que receberam raltegravir, 105 (23%) apresentaram falha virológica na 48ª semana; desses, 94 (89%) dispunham de resultados de genotipagem para o período basal e à época da falha virológica e foram incluídos nesta análise. Quatro pacientes para os quais apenas os resultados de genotipagem do período basal encontravam-se disponíveis não foram incluídos. b Ausência de resposta foi definida como um nível log 10 de RNA de HIV que não foi reduzido em >1,0; ou que não foi suprimido para <400 cópias/ml, na 16ª semana. C Rebote viral foi definido na 16ª semana, ou após este período, como um nível de RNA de HIV-1 >400 cópias/ml (em 2 medições consecutivas com pelo menos 1 semana de intervalo) após redução inicial para 1,0 log 10 no nível de RNA de HIV acima do nadir (em 2 medições consecutivas com pelo menos 1 semana de intervalo). d Um paciente apresentou a mutação E92E/Q e 1 apresentou as mutações L74M e E92Q. e Quatro pacientes apresentaram uma única alteração nos aminoácidos (I203M em 3 e G163R em 1) e 1 paciente apresentou múltiplas alterações (S24N, M50I, G70D e L234I). Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

16 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Conclusões O tratamento com raltegravir em combinação com OBT vs OBT isoladamente resultou em benefícios virológicos e imunológicos significativos por pelo menos 48 semanas nos dois estudos BENCHMRK As análises de subgrupo demonstraram efeito consistentemente favorável do tratamento com raltegravir independente de: –carga viral, contagem de células CD4 e escore de sensibilidade genotípica ou fenotípica no período basal –enfuvirtida, darunavir ou ambos terem sido incluídos na OBT Os dados fornecem evidência de que raltegravir será uma adição valiosa ao arsenal atual para o tratamento de pacientes infectados com o HIV-1 resistente a múltiplas medicações Cooper, et al. N Engl J Med. 2008;359:355–365.

17 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 07-2009-RTG-08-BR-(W-1239306)-502-SS 07-09 RTG-2008-W-1239306-SS Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.