Resultados de 48 Semanas do BENCHMRK-1, um Estudo de Fase III com Raltegravir (RAL) em Pacientes com Falha ao Tratamento Anti-retroviral (TAR) e Resistência.

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1 Resultados de 48 Semanas do BENCHMRK-1, um Estudo de Fase III com Raltegravir (RAL) em Pacientes com Falha ao Tratamento Anti-retroviral (TAR) e Resistência à Três Classes Terapêuticas. D.A. Cooper1, J. Gatell2, J. Rockstroh3, C. Katlama4, P. Yeni5, A. Lazzarin6, X. Xu7, R. Isaacs7, H. Teppler7, B-Y. Nguyen7 para o Grupo de Estudo BENCHMRK-1 1Universidade de New South Wales, Sydney, Austrália; 2Universidade de Barcelona, Espanha; 3Universidade de Bonn, Alemanha; 4Hospital Pitié Salpêtrière, Paris, França; 5Hospital Bichat-Claude Bernard, Paris, França; 6Instituto Científico San Raffaele, Milão, Itália; 7Laboratórios de Pesquisa Merck, PA, EUA. Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

2 Raltegravir (MK-0518, ISENTRESS
Raltegravir (MK-0518, ISENTRESS*), Um Inibidor de Integrase do HIV-1 de Transferência de Cadeia (InSTI) Potente atividade in vitro: IC95= 31 nM  20 nM (50% soro humano) Ativo contra HIV-1 multi-resistente, e com tropismo CCR5 e CXCR4 O HIV resistente ao raltegravir permanece sensível a outros ARVs Aditivo/sinérgico com ITRNs, ITRNNs, IP e enfuvirtida Eficácia clínica quando usado em associação a um tratamento otimizado de base (OBT): Pacientes sem tratamento prévio: 83–88% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ ml na 48ª semana (Markowitz et al, JAIDS 2007;46:125-33) Em pacientes com falha terapêutica e vírus resistente às três classes terapêuticas: 56 – 67% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana nos estudos de fase II de ajuste de dose (Grinsztejn et al. LANCET 2007; 369:1261–69) 63% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana nos estudos fase III, BENCHMRK-1 e 2 combinados (Kumar et al, EACS, out. 2007) *ISENTRESS é marca depositada no INPI em 18 de setembro de 2006 por Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. C

3 Desenho dos Estudos BENCHMRK-1 & 2
Randômico, duplo-cego, controlado com placebo, e acompanhado pelo Conselho de Monitoração de Dados e Segurança (DSMB) Análise primária na 16ª semana; análise secundária na 48ª semana Desfechos primários: 16ª semana Duração planejada: 156 semanas Infectados pelo HIV-1 Resistência à três classes RNA do HIV-1>1000 cópias/ml Sem limite para cels. CD4 Protocolo 018 (N= 352) (Europa, Ásia, Pacífico e Peru) Protocolo 019 (N= 351) América do Norte e do Sul Raltegravir 400 mg 2x/dia + OBT P018 (n= 234) P019 (n= 232) 2:1 Placebo + OBT P018 (n= 118) P019 (n= 119) O OBT foi selecionado pelo pesquisador com base no teste de resistência do período basal e histórico de tratamento. Permitido o uso de alguns ARVs em pesquisa: darunavir e tipranavir. Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

4 Análise Estatística A durabilidade da atividade anti-retroviral e imunológica foram avaliadas de acordo com os seguintes desfechos na 48ª semana: RNA do HIV < 50 cópias/ml, RNA do HIV <400 cópias/ml, alteração no RNA do HIV plasmático em relação ao período basal (log10 cópias/ml) e alteração na contagem de células CD4 (células/mm3) em relação ao período basal. Para análise temporal dos desfechos binários (proporções) a abordagem de “não completo = falha (NC= F)” foi utilizada para os dados faltantes. Para alteração no log10 do RNA do HIV e na contagem de células CD4 em relação ao período basal, a abordagem de Falha Observada (FO) utiliza no momento da falha virológica, os valores do período basal. Os dados do BENCHMRK-1 & 2 foram agrupados para análises adicionais: eficácia por subgrupos – para dados ausentes, usou-se a abordagem FO (falha virológica  valores transpostos para frente). eventos de câncer – análise ajustada pelo tempo, em todos os pacientes conforme randomização original. Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

5 Distribuição dos Pacientes
Raltegravir + OBT Placebo + OBT N (%) Distribuídos de maneira randômica 234 118 Tratados 232 (99) (100) Permaneceram na fase duplo-cega 193 (83) 50 (42) Ingressaram em estudo aberto após FV+ 33 (14) 60 (51) Descontinuaram o estudo 6 (3) 8 (7) Descontinuaram o estudo em razão de reações adversas 4 (2) + Definição de falha virológica: 1) <1 log10 ↓ RNA do HIV a partir do período basal e RNA do HIV >400 cópias/ml na 16ª semana, OU 2) falha virológica: >1 log10 ↑ RNA do HIV acima do nadir ou >400 cópias/ml a partir do nadir, após resposta <400 cópias/ml (em 2 contagens consecutivas com, pelo menos, 1 semana de intervalo). Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

6 Características dos Pacientes
Raltegravir + OBT N= 232 Placebo + OBT N= 118 Média de idade, anos (DP) 46 (9) 44 (8) % Homens 84 87 % Caucasianos 75 81 Contagem mediana de células CD4 (células/mm3) 140 105 Carga viral , cópias/ml (log10 RNA do HIV) 40519 (4,6) 31828 (4,5) % com AIDS 94 89 Mediana de anos em TAR (# médio ARV) 11 (12) 10 (12) % Hepatite B+/% Hepatite C+/ambas 6/13/2 3/19/2 % GSS† 0/1 30/33 29/41 % PSS† 0/1 19/29 18/33 % enfuvirtida no OBT (sem uso prévio) 21 20 % darunavir no OBT (sem uso prévio) 27 25 † GSS/PSS= # total de TAR no OBT, para os quiais o teste Phenosense GT. aponta sensibilidade geno/fenotípica. A enfuvirtida e o darunavir quando utilizados em pacientes sem seu uso prévio eram contados como +1 e adicionados ao GSS/PSS. Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

7 Percentual de Pacientes que Alcançaram RNA do HIV <50 cópias/ml (IC de 95%) (BENCHMRK-1, Não completaram= Falha) 62% 65% Percentual de Pacientes com RNA do HIV < 50 Cópias/ml p< 0,001 p< 0,001 33% 31% Semanas Número de Pacientes * +OBT; o valor de p foi derivado de um modelo de regressão logística ajustado para o nível do RNA do HIV (log10) do período basal, primeiro uso de enfuvirtida no OBT, primeiro uso de darunavir no OBT, IP ativo no OBT. Na 48ª semana, foi alcançado RNA do HIV <400 cópias/ml em 74% no grupo de raltegravir vs. 36% no grupo placebo (p< 0,001) Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

8 Alteração na Contagem de Células CD4 (Células/mm3) e Log10 do RNA do HIV a Partir do Período Basal (BENCHMRK-1, Abordagem de Falha Observada) 120 49 83 31 -0,7 -1,7 -0,8 -1,9 p< 0,001 Alteração na Contagem de Células CD4 (células/mm3) a Partir do Período Basal Alteração do RNA do HIV a Partir do Período Basal (log10 Cópias/ml) Semanas Número de Pacientes Participantes Observação: os dados do período basal foram transferidos para falhas virológicas. Para alteração nas contagens de células CD4 do período basal, o valor de p foi derivado de um modelo de efeitos mistos ajustados para: contagem de células CD4 do período basal, estrato, tratamento, consultas, interações entre consultas, e variáveis prévias. Para alteração do nível do RNA do HIV (log10) do período basal, o valor de p foi derivado de um modelo de regressão paramétrica ajustado para: nível do RNA do HIV (log10) do período basal, primeiro uso de enfuvirtida em OBT, primeiro uso de darunavir em OBT, IP ativo em OBT. Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

9 Número (%) de Pacientes Tratados com Raltegravir com Falha Virológica† na 48ª Semana com Mutações nos Aminoácidos 148 e/ou 155 da Integrase (BENCHMRK-1) Falha Virológica§ (n= 50) Pacientes no Período Basal e AcompanhamentoҰ (n= 49) Com mutação nos aminoácidos 148 ou 155 28 (57) Com mutação no aminoácido 148 13 (27) Com mutação Q148H 9 (18) Com mutação Q148K 3 (6) Com mutação Q148R 6 (12) Com mutação no aminoácido 155 19 (39) Sem mutação tanto no 148 quanto no 155 21 (43) Com outras mutações conhecidas de resistência a RAL‡ 5 (10) Com alterações de fenótipo desconhecido a partir do período basal†† 7 (14) Sem alterações AA significativas a partir do período basal‡‡ Geralmente, a falha virológica é associada com mutações de um de dois resíduos primários, Q148 ou N155, em associação com, pelo menos, uma outra mutação. † Falha virológica com testes de integrase. § Incluiu apenas pacientes com falha virológica (conforme definido na Tabela 1) para os quais estavam disponíveis os dados genotípicos da integrase. Ұ Um paciente com apenas seqüência do período basal disponível. ‡ Incluiu 4 pacientes com Y143C/R/H + uma mutação secundária, 1 paciente com E92E/Q, I203M e 1 paciente com L74M, E92Q †† Incluiu 3 pacientes com somente uma alteração no aminoácido I203M, 3 pacientes com alteração polimórfica apenas a partir do período basal no S230N e 1 paciente com várias alterações (S24N, M50I, L68E, G70D, L234I). ‡‡ Incluiu 3 pacientes com alteração polimórfica, a partir do período basal (S230N), que não confere resistência. Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

10 Resumo dos Eventos Adversos Clínicos (EAs) no BENCHMRK-1
§ nps=não pré-especificado para análise estatística. ‡ Determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados à medicação. † Os testes de significância foram realizados na porcentagem de pacientes com, pelo menos, um evento adverso na categoria. Os ICs de 95% foram calculados usando-se o método de Miettinen e Nurminen. Os valores de p foram obtidos por meio do teste exato de Fisher. nps§ -1,67 (-6,8, 1,6) 3,4 1,7 Descontinuaram por causa de EAs 0,409 -1,25 (-6,0, 1,7) 2,5 1,3 Óbitos 0,275 2,17 (-1,8, 5,4) 0,8 3,0 EAs graves relacionados ao medicamento 0,774 2,03 (-7,1, 10,2) 17,8 19,8 EAs graves 0,366 -5,53 (-16,4, 5,6) 54,2 48,7 ‡ EAs relacionados ao medicamento 0,105 6,20 (-0,7, 14,4) 38,6 84,7 54,5 90,9 Acompanhamento médio (sem.) % de pacientes com: Qualquer EA Valor p % (IC= 95%) % Diferença do Placebo† (N= 118) (N= 232) Placebo + OBT Raltegravir + OBT Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

11 Percentual de Pacientes com Eventos Adversos Clínicos Relacionados à Medicação‡ (≥ 2%, qualquer intensidade) no BENCHMRK-1 Raltegravir + OBT Placebo + OBT (N= 232) (N= 118) Média de acompanhamento (semanas) % de pacientes com: Distensão abdominal 54,5 0,4 38,6 3,4 Dor abdominal 1,3 Diarréia 6,9 14,4 Náusea 3,9 6,8 Vômitos 2,6 7,6 Fadiga 2,2 Nódulo no local da injeção 2,5 Dor no local da injeção 1,7 Reação no local da injeção 7,3 11,9 Artralgia Cefaléia 3,0 Insônia Lipodistrofia adquirida Prurido Nódulo subcutâneo ‡ Determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados a qualquer medicamento do esquema de tratamento. Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

12 Teste Laboratorial (Unidade) Critérios de Toxicidade+
Percentual de Pacientes com Anormalidades Laboratoriais de Grau 3 ou 4 no BENCHMRK-1 Teste Laboratorial (Unidade) Critérios de Toxicidade+ Raltegravir (N= 232) Placebo (N= 118) Neutrófilos (103/µl) Grau 3 0,50 -0,749 2,6 2,5 Grau 4 <0,50 0,9 Hemoglobina (gm/dl) Grau 3 6,5 -7,4 1,3 0,8 Grau 4 <6,5 0,4 Contagem de plaquetas (103/µl) Grau 3 25 – 49,999 0,9 0,8 Grau 4 <25 1,7 0,8 LDL-C em jejum (mg/dl) Grau 3 190 7.8 6,4 Colesterol em jejum (mg/dl) Grau 3 >300 11,6 4,2 Triglicérides em jejum (mg/dl) Grau 3 4,3 1,7 Grau 4 >1200 3,0 0,8 Grau 3 1,7 1,7 Glicemia em jejum (mg/dl) Grau 4 >500 Creatinina sérica (mg/dl) Grau 3 1,9 – 3,4 x ULN Grau 4  3,5 x ULN + Graus 3 e 4 pelos critérios DAIDS de toxicidade. Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

13 Teste Laboratorial (Unidade) Critérios de Toxicidade+
Percentual de Pacientes com Anormalidades Laboratoriais de Grau 3 ou 4 no BENCHMRK-1 (cont.) Teste Laboratorial (Unidade) Critérios de Toxicidade+ Raltegravir (N= 232) Placebo (N= 118) Bilirrubina total (mg/dl) Grau 3 2,6 – 5,0 x ULN 2,6 0,8 Grau 4 5,0 x ULN 1,7 AST (IU/l) 5,1 – 10,0 x ULN 2,5 >10,0 x ULN 0,4 ALT (IU/l) 5,2 1,3 Fosfatase alcalina (IU/l) Amilase pancreática (IU/l)§ 2,1 – 5,0 x ULN 3,9 >5,0 x ULN Lipase (IU/l) 3,1 – 5,0 x ULN Creatina quinase (IU/l) 10,0 – 19,9 x ULN 3,4 20,0 x ULN *Graus 3 e 4 pelos critérios DAIDS de toxicidade. §Definida como (número de pacientes que alcançaram os critérios específicos de amilase pancreática sérica)/(número de pacientes com resultado do teste de amilase sérica). Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

14 RNA do HIV basal - Cópias/ml
Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2 – Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml na 48ª Semana pelos Valores Basais do RNA do HIV e Contagem de Células CD4 Subgrupo N % de pacientes Total RNA do HIV basal - Cópias/ml > ≤ Células CD4 Basal (céls/mm3) ≤50 >50 e ≤200 >200  Falhas virológicas transpostas. Raltegravir + OBT Placebo + OBT Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

15 Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2† Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml na 48ª Semana pelo Escore de Sensibilidade Genotípica (GSS) Subgrupo N Percentual de Pacientes 2 ou mais Falhas virológicas transpostas Para pacientes com GSS= 1, 4 agentes ARV representaram, pelo menos, 80% dos agentes ativos na OBT: darunavir (52%, 52% nos grupos raltegravir e placebo, respectivamente), enfuvirtida (8%, 16%), tenofovir (12%, 6%) e tipranavir (11%, 11%). Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

16 PSS N Percentual de Pacientes
Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2† Percentual de Pacientes com RNA do HIV RNA<50 Cópias/ml na 48ª Semana pelo PSS – Baseado nos Valores de Corte Superiores e Inferiores PSS N Percentual de Pacientes PSS = 0 (Baseado no valor de corte inferior) PSS = 0 (Baseado no valor de corte superior) PSS = 1 (Baseado no valor de corte inferior) PSS = 1 (Baseado no valor de corte superior) PSS = 2 (Baseado no valor de corte inferior) PSS >= 2 (Baseado no valor de corte superior) Falhas virológicas transferidas. A análise pelo escore PSS foi reanalisada usando-se o valor de corte superior para avaliar melhor o impacto da ação parcial da ARV. Isolados com número de vezes da IC50 acima do valor de corte inferior, e abaixo do valor de corte superior, são descritos agora como “parcialmente sensíveis”. Desenvolveu-se o valor de corte superior, uma vez que o valor de corte inferior pode subestimar a atividade parcial da ação da TAR em um esquema de tratamento. No início dos estudos BENCHMRK, relatou-se apenas a supressão mais baixa. A eficácia pelo PSS foi reanalisada usando-se os valores de corte mais altos, quando disponíveis, para representar melhor o impacto da ação parcial da TAR. Conclusão: em todos os níveis de PSS, os resultados que os valores de corte altos ou mais baixos são semelhantes, o que confirma a contribuição de raltegravir ao esquema de tratamento. Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

17 Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2 Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml na 48ª Semana por TARVs Selecionados em OBT Subgrupo Percentual de Pacientes Enfuvirtida Darunavir Primeiro uso de OBT Não usado(a) em OBT † Falhas virológicas transferidas. Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

18 Eventos de Câncer – Risco Relativo e IC 95% – BENCHMRK-1 & 2 Agrupados
Grupo de Raltegravir Grupo Controle Risco Relativo N Pacientes /PA† (Taxa‡ ) Taxa‡ ) (IC 95%) Total 462 16/460 (3,5) 237 4/178 (2,3) 1,5 (0,5, 6,3) BENCHMRK-1 232 8/237 (3,4) 118 1/87 (1,2) BENCHMRK-2 230 8/224 (3,6) 119 3/91 (3,3) † Pacientes-ano sob risco. ‡ Por 100 pessoas-ano (PA). Para avaliação completa de risco, foi feita uma análise similar, que incluiu todos os dados duplo-cego dos estudos de fase II e fase III (protocolos 004, 005, e BENCHMRK-1 e 2) que levou a taxa de malignidade de 2,2 /100 PA para raltegravir e 1,8 /100 PA para o grupo de comparação, o que resultou em risco relativo (IC de 95%) de 1,2 (0,4, 4,1). Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

19 Conclusões Em pacientes infectados pelo HIV, com falha terapêutica e resistência do HIV a três classes de tratamento: 400 mg de raltegravir 2 vezes ao dia + OBT demonstrou eficácia imunológica e anti-viral potente, superior e contínua até a 48ª semana em comparação com placebo + OBT. Em pacientes sob tratamento recebendo anti-retrovirais novos e ativos no OBT, até 89% atingiram RNA do HIV < 50 cópias /ml na 48ª semana. Geralmente, a falha virológica é associada a mutações de um de dois resíduos primários, Q148 ou N155, em associação com, pelo menos, uma outra mutação. 400 mg de raltegravir 2 vezes ao dia + OBT geralmente foi bem tolerada em comparação com placebo em associação com OBT. Poucas eventos adversos levaram à descontinuação do tratamento. O risco de desenvolvimento de malignidade é comparável entre raltegravir e grupos de comparação, seja quando apenas os dados de fase III são examinados, seja quando são incluídos todos os dados de fase II e fase III. ISENTRESS (raltegravir), MSD é um inibidor da integrase, enzima responsável pela transferência do filamento de DNA viral do HIV, ativo contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV-1). INDICAÇÕES: indicado em combinação com outros agentes anti-retrovirais para o tratamento de infecção por HIV-1 em pacientes que não responderam aos esquemas com pelo menos um fármaco de cada uma das seguintes classes: IP, ITRNs, ITRNNs. CONTRA-INDICAÇÕES: pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente deste produto. A segurança e a eficácia de ISENTRESS ainda não foram estabelecidas em crianças com menos de 16 anos de idade. ADVERTÊNCIAS: Síndrome de Reconstituição Imunológica: durante a fase inicial do tratamento, os pacientes que respondem ao tratamento anti-retroviral podem desenvolver resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais (como Mycobacterium avium complexo, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci e tuberculose), que podem precisar de avaliação e tratamento adicionais. Interações Medicamentosas: deve-se ter cuidado ao se co-administrar ISENTRESS com fortes indutores da uridina difosfato glicuronosiltransferase (UGT) 1A1 (p. ex., rifampicina) em razão da redução de concentração plasmática do raltegravir. Gravidez: categoria de risco C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Lactação: não se sabe se o raltegravir é secretado no leite humano. No entanto, o raltegravir é secretado no leite de ratas lactantes. Em ratas que receberam doses de 600 mg/kg/dia, as concentrações médias do fármaco no leite foram aproximadamente 3 vezes maiores do que no plasma materno. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com ISENTRESS. Além disso, recomenda-se que mães infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês para evitar o risco de transmissão pós-natal do HIV. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: o raltegravir não é um substrato das enzimas do citocromo P450 (CYP) e não inibe (CI50>100 µM) a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6 ou a CYP3A in vitro. Além disso, in vitro, o raltegravir não induziu a CYP3A4. Um estudo de interação medicamentosa do midazolam confirmou a baixa propensão do raltegravir para alterar a farmacocinética dos agentes metabolizados pela CYP3A4 in vivo pela demonstração da falta de efeito significativo do raltegravir sobre a farmacocinética do midazolam, um substrato sensível à CYP3A4. Da mesma maneira, o raltegravir não é um inibidor (CI50>50 µM) das UDP-glicuronosiltransferases (UGTs) testadas (UGT1A1, UGT2B7) e não inibe o transporte mediado pela P-glicoproteína. Com base nesses dados, não se espera que ISENTRESS afete a farmacocinética dos medicamentos substratos dessas enzimas ou da P-glicoproteína (por exemplo, inibidores da protease, ITRNNs, metadona, analgésicos opióides, vastatinas, antifúngicos azóis, inibidores da bomba de próton, contraceptivos orais e agente[s] para o tratamento da disfunção erétil). Com base nos estudos in vivo e in vitro, o raltegravir é eliminado principalmente pelo metabolismo via glicuronidação mediada pela UGT1A1. A co-administração de ISENTRESS com medicamentos que são potentes indutores da UGT1A1, como a rifampicina (indutor de várias enzimas metabolizantes de fármacos), reduz as concentrações plasmáticas de ISENTRESS. (continua) Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

20 Agradecimentos A todos os pacientes que participaram do BENCHMRK-1.
08 Abstract # J-114 Poster #788 Agradecimentos A todos os pacientes que participaram do BENCHMRK-1. Aos Pesquisadores do BENCHMRK-1: Austrália: Allworth A, Anderson J, Bloch M, Cooper DA, Hoy J, Workman C; Bélgica: Clumeck N, Colebunders R, Moutschen M; Dinamarca: Gerstoft J, Larsen C, Mathiesen L, Pedersen C; França: Delfraissy JF, Dellamonica P, Katlama C, Molina JM, Raffi F, Reynes J, Vittecoq D, Yeni P; Alemanha: Arasteh K, Fatkenheuer G, Jaeger H, Rockstroh J, Stoehr A; Itália: Aiuti F, Carosi G, Cauda R, Chiodo F, Di Perri G, Filice G, Galli M, Lazzarin A,Vullo V; Peru: Castaneda M, Florez A, Mendo F, Paredes A, Salazar R, Ticona E; Portugal: Antunes R, Diniz A, Mansinho K, Saraiva da Cunha J, Sarmento R, Teofilo E, Vera J; Espanha: Arrizabalaga J, Clotet Sala B, Domingo Pedrol P, Gatell Artigas J, Moreno Guillen S, Soriano Vazquez V; Suíça: Hirschel B, Opravil M; Taiwan: Lin H-H, Sheng W-H, Wang J-H; Tailândia: Sungkanuparph S, Suwanagool S. Laboratórios de Pesquisa Merck: M. Nessly, J. Chen, A. Rodgers, J. Zhao, X. Xu, D. Hazuda, R. Isaacs, M. Miller, R. Danovich, D. Ryan, A. Williams-Diaz, K. Strohmaier, P. Sklar, R. Leavitt, H. Teppler, B-Y. Nguyen. Deve-se ter cuidado ao se co-administrar ISENTRESS com a rifampicina ou outros fortes indutores da UGT1A1. O impacto de outros potentes indutores de enzimas metabolizadoras de fármacos, como fenitoína e fenobarbital, sobre a UGT1A1 é desconhecido. Outros indutores menos potentes (por exemplo, efavirenz, nevirapina, rifabutina, glicocorticóides, erva de São João, pioglitazona) podem ser utilizados com a dose recomendada de ISENTRESS. A co-administração de ISENTRESS com medicamentos conhecidos por serem potentes indutores da UGT1A1 (por exemplo, atazanavir) aumenta os níveis plasmáticos de ISENTRESS. No entanto, o aumento é discreto e o tratamento combinado com esses inibidores foi bem tolerado nos estudos clínicos, de forma que nenhum ajuste de dose é necessário. Efeito do Raltegravir sobre a Farmacocinética de Outros Agentes: nos estudos de interação medicamentosa, o raltegravir não apresentou efeitos clinicamente significativos sobre a farmacocinética de: lamivudina, tenofovir e midazolam. Em um estudo de interação medicamentosa de doses múltiplas, a AUC e as concentrações de vale do tenofovir quando co-administrado com o raltegravir foram de 90% e 87% dos valores obtidos com a monoterapia com o tenofovir. Em outro estudo de interação medicamentosa, a AUC do midazolam co-administrado foi 92% do valor obtido com o midazolam isoladamente. Em um estudo de Fase II, a farmacocinética da lamivudina foi semelhante em pacientes que receberam combinações com raltegravir versus com efavirenz. Efeito de Outros Agentes sobre a Farmacocinética do Raltegravir: nos estudos de interação medicamentosa, atazanavir, efavirenz, ritonavir, tenofovir e tipranavir/ritonavir não apresentaram efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do raltegravir. A rifampicina, forte indutora das enzimas metabolizadoras de medicamentos, causou redução dos níveis de vale do raltegravir. REAÇÕES ADVERSAS: as experiências adversas mais frequentemente relatadas, de intensidade moderada a grave e relacionados ao medicamento que ocorreram em ≥2% dos pacientes tratados com ISENTRESS + OBT foram: diarréia (3,7%); náuseas (2,2%) e cefaléia (2,4 %) Os eventos adversos de intensidade moderada a grave e relacionados ao medicamento, que ocorreram em menos de 2% dos pacientes já tratados (n= 507) e que haviam recebido ISENTRESS + OBT são listados a seguir, por classe de órgão sistêmico (Comuns [≥1/100, <1/10], Incomuns [≥1/1,000, <1/100]). Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático: Incomuns: anemia, anemia macrocítica, neutropenia. Distúrbios Cardíacos: Incomuns: infarto do miocárdio, palpitações, extra-sístoles ventriculares. Distúrbios do Ouvido e Labirinto: Incomuns: vertigem. Distúrbios Oculares: Incomuns: distúrbio visual. Distúrbios Gastrintestinais: Comuns: dor abdominal. Incomuns: vômitos, distensão abdominal, dor abdominal alta, constipação, dor gastrintestinal, desconforto abdominal, dispepsia, flatulência, gastrite, glossite, doença de refluxo gastroesofágico. Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração: Comuns: astenia, fadiga. Incomuns: pirexia, desconforto torácico, calafrios, sensação de calor, irritabilidade. Distúrbios Hepatobiliares: Incomuns: hepatite, hepatomegalia, hiperbilirrubinemia. Distúrbios do Sistema Imunológico: Incomuns: hipersensibilidade ao medicamento, hipersensibilidade. Infecções e Infestações: Incomuns: celulite, herpes simplex. Investigação: Incomuns: redução de peso, aumento de peso. Distúrbios Metabólicos e Nutricionais: Incomuns: diabetes mellitus, distúrbio de distribuição da gordura corporal, obesidade central, dislipidemia, emaciação facial, hiperlactacidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aumento do apetite, lipomatose. Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo: Incomuns: artralgia, mialgia, dor nas extremidades, lombalgia, espasmos musculares, dor musculoesquelética, miosite, atrofia muscular. Distúrbios do Sistema Nervoso: Comuns: tontura. Incomuns: neuropatia periférica, alodinia, neuropatia, parestesia polineuropatia, sonolência, cefaléia tensional. Distúrbios Psiquiátricos: Incomuns: depressão, insônia, sonhos anormais, ansiedade. Distúrbios Renais e Urinários: Incomuns: nefropatia tóxica, síndrome nefrótica, noctúria, polaciúria, insuficiência renal, insuficiência renal crônica, comprometimento renal, necrose tubular renal. Distúrbios do Sistema Reprodutivo e da Mama: Incomuns: disfunção erétil, ginecomastia. Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino: Incomuns: epístaxe. Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo: Incomuns: lipodistrofia adquirida, erupção cutânea, hiperidrose, dermatite acneiforme, eritema, atrofia gordurosa, lipoatrofia, sudorese noturna, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, xerodermia, prurigo. Eventos Graves Relacionados ao Medicamento: nos estudos clínicos P005, P018 e P019, foram relatados os seguintes eventos adversos graves relacionados ao medicamento: hipersensibilidade, anemia, neutropenia, infarto do miocárdio, gastrite, hepatite, hipersensibilidade ao medicamento, nefropatia tóxica e insuficiência renal, herpes símplex, superdosagem acidental, insuficiência renal crônica e necrose tubular renal. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: para o tratamento de pacientes com infecção por HIV-1, a posologia de ISENTRESS é de 400 mg administrados por via oral, duas vezes ao dia, com ou sem alimentos. ISENTRESS deve ser administrado em combinação com outros agentes anti-retrovirais. REGISTRO MS: VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA. ATENÇÃO: O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO. Nota: antes de prescrever ISENTRESS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa, para informações detalhadas sobre o produto. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVE SER CONSULTADO. MC 175/ RTG-08-BR-175-SS Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados RTG-2008-W SS