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Hipoglicemia Apresentador: Juliana Maia Coordenador: Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE.

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1 Hipoglicemia Apresentador: Juliana Maia Coordenador: Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE

2 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Introdução Condição clínico-laboratorial caracterizada pela Tríade de Whipple: - Glicemia sérica < 45mg/dL - Presença de sintomas atribuíveis - Melhora do sintomas após administração de glicose Pouco comum A presença da tríade é necessária pois: Sintomas não são específicos (histeria, ansiedade, depressão, angina…) Erros laboratoriais e artefatos: policitemia e leucemia (consumo de glicose pelos leucocitos e eritrócitos) Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

3 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Controle da Glicemia Hormônios hiperglicemiantes X hipoglicemiante INSULINA: Insulina Pré-pró-insulina Pró-insulina Peptídeo C Ações: -Diminui produção hepática de glicose ( glicogenólise e gliconeogênese) -Aumenta a captação de glicose pelos músculos e tecido adiposo -Ações antiproteolítica e antilipolítica ( aporte de precursores para a gliconeogênese) UPTODATE versão 16.1

4 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia RESPOSTA FISIOLÓGICA À HIPOGLICEMIA Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: Amiel, AS. Ann. Endocrinol., 2004; 65 (1): Glic (mg/dL)Resposta hormonal < 80 INSULINA: Estímulo da gliconeogênese, glicogenólise e lipólise. Inibição do consumo de glicose pelo músculo < 65 a 70 GLUCAGON (principal CR): Estímulo da gliconeogênese e glicogenólise hepáticas. < 65 a 70 ADRENALINA E NORADRENALINA: Efeitos semelhantes ao glucagon no fígado. Estímulo da lipólise e inibição da captação muscular de glicose. Sintomas de alerta < 60 GH E CORTISOL Estimulo da lipólise e a gliconeogênese Estímulo da proteólise (cortisol) Falha nos mecanismos CR = hipoglicemia

5 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Manifestações Clínicas AUTONÔMICAS (Gl < 60 mg/dL) ADRENÉRGICOS: - Taquicardia - Palpitações - Tremores - Ansiedade COLINÉRGICOS: - Sudorese - Fome - Parestesias Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: NEUROGLICOPÊNICAS (Gl < 50 mg/dL) Cefaléia Letargia Irritabilidade Distúrbios comportamentais Dificuldade de concentração e raciocínio Tontura Desorientação Visão turva Sonolência Confusão mental Coma (Gl < 30 mg/dL) Convulsões (Gl < 20 mg/dL)

6 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Etiologia CLASSIFICAÇÃO JEJUM (PÓS ABSORTIVA) X PÓS PRANDIAL (REATIVA) COM HIPERINSULINISMO X SEM HIPERINSULINISMO APARÊNCIA SAUDÁVEL X APARÊNCIA DOENTE Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Service, FJ. Classification of hypoglycemic disorders. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:501

7 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: HIPOGLICEMIA DE JEJUM COM HIPERINSULINISMO Insulinomas Factícia Auto-imune Dismaturidade das ilhotas pancreáticas Hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente familiar da infância Filhos de mães diabéticas Eritroblastose fetal HIPOGLICEMIA DE JEJUM SEM HIPERINSULINISMO Insufic. cardíaca, hepática ou renal graves Choque, sepse, acidose láctica Inanição Tumores não-pancreáticos Álcool e outras drogas Exercício físico extenuante Insuficiência adrenal, de GH Hipoglicemia cetótica da infância Erros inatos do metabolismo (p. Ex: glicogenoses tipos I, III e VI) PIG, prematuros, asfixia Síndrome de Reye Pós-exérese de feocromocitoma

8 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia HIPOGLICEMIA PÓS-PRANDIAL Pós-gastrectomia, bypass gástrico Erros inatos: galactosemia, intolerância hereditária à frutose Hipoglicemia pancreatógena não-insulinoma Hipoglicemia auto-imune Diabetes oculto Etiologia Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

9 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Causas mais comuns - Aparência doente ñ-DM: IR ou IH graves, desnutrição, infecções graves e choque - Aparência saudável: insulinoma e uso factício de insulina/hipoglicemiantes orais Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

10 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia É a causa mais comum de hipoglicemia! PRINCIPAIS: INSULINA (o risco é menor com os análogos) SULFONILURÉIAS, GLINIDAS ETANOL: - Inibe a gliconeogênese hepática. Hipoglicemia surge após consumo de álcool sem ingesta alimentar adequada (depleção hepática de glicogênio). - Estudo realizado em roedores demonstrou um outro mecanismo: aumento da secreção de insulina. (Endocrinology, 2008; 149(1): ) Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Huang Z. Endocrinology, 2008;149(1): Hipoglicema Induzida por Drogas

11 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia OUTRAS DROGAS: PENTAMIDINA: - Lise de céls β pancreáticas - hiperinsulinismo com hipoglicemia seguido de hiperglicemia SALICILATOS(altas doses), β- BLOQ, SULFONAMIDAS, ANTIARRÍTMICOS (quinidina, disopiramida) ANTIBIÓTICOS (gatifloxacina, levofloxacina) O TRATAMENTO É SUSPENDER OU REDUZIR DOSE! Hipoglicema Induzida por Drogas Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Huang Z. Endocrinology, 2008;149(1):

12 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Drug-Induced Hypoglycemia: a Systematic Review (Murad MH, et al. JCEM, 2009;94(3): ) -448 estudos hipog induzida por droga Hipog. com 164 drogas diferentes -Objetivo: avaliar a qualidade das evidências e a força da associação -Maioria dos estudos: observacionais (83%) -Maior parte dos estudos com evidências fracas -Fatores de confusão: 39% (uso de insulina, sulfoniluréias, IR, sepse, choque)

13 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Desencadeada pelo uso intencional, inapropriado ou equivocado de insulina, sulfoniluréias ou glinidas. Associada a distúrbios psiquiátricos ou necessidade de atenção. Pacientes aparentemente saudáveis Factícia Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

14 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Insulinoma São tumores de células β- pancreáticas produtores de insulina 04 casos/milhão/ano Mulheres (59% dos casos). Quarta e sexta décadas de vida 99% no pâncreas 92% são esporádicos e 8% associados a NEM I Tamanho: 85-90% < 02 cm Maioria (90%): benignos e únicos NEM I 40-90% são múltiplos Malignidade (presença de meta!!!): 5-10% - Tumores malignos são > 06cm Sobrevida: 88% (benigno) x 29% (maligno) em 10 anos Service FJ, et al. Mayo Clin Proc, 1991;66(7): Meister LHF, et al. Arqui Bras Endocrinol Metab, 2002;46(5): Alexakis N, et al. Best Pract ResClin Gastroenterol, 2008;22:

15 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Insulinoma QUADRO CLÍNICO - Sintomas neuroglicopênicos, habitualmente de JEJUM. (Podem surgir sintomas no período pós-prandial) - ingesta alimentar + efeitos anabólicos da Insulina ganho de peso Service FJ, et al. Mayo Clin Proc, 1991;66(7): Meister LHF, et al. Arqui Bras Endocrinol Metab, 2002;46(5): Alexakis N, et al. Best Pract ResClin Gastroenterol, 2008;22:

16 _______________________________________________________________________________________________________________________ Secular Trends in the Presentation and Management of Functioning Insulinoma at the Mayo Clinic, (Placzkowisk KA, et al. JCEM, 2009;94(4): ) Objetivo: avaliar mudanças na apresentação, no diagnóstico e na avaliação radiológica de pctes com insulinoma na Mayo Clinic ( ) Resultados: pctes (135 mulheres, 57%), com anos (média de 50 anos) - Malignidade: 4% - NEM I: 6% - Sintomas: Hipoglicemia de jejum 73% Hipoglicemia pós-prandial 6% Hipoglicemia de jejum + pós-prandial 21% Hipoglicemia Dados avaliadosPeríodo Pacientes com apenas HPP2%10% Avaliação ambulatorial34%83% Localização pré-op do tumor74%100%

17 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Insulinoma EXAMES DE LOCALIZAÇÃO PROCEDIMENTOS NÃO-INVASIVOS - USG transabdominal (S = 13-67%) - Tomografia (S = 70-80%) - RNM (S = 85%) - Cintilografia com octreotide (Octreoscan) (S = 50%) - PET ( 18 F Fluoro-L-DOPA) Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: Kauhanen S et al. JCEM, 2007;92(4):

18 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Fluorine-18-L-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography (18F-FDOPA PET) -Cada vez mais utilizado na abordagem diagnóstica de tumores neuroendócrinos. Tem demonstrado ser uma ferramenta precisa no diagnóstico de hiperinsulinismo congenito, mas a informação disponível é limitado no seu valor na doença de adulto. 05 pacientes com insulinoma (01 maligno) 01 paciente com Hiperpl difusa das cél. Β. Apenas 01 caso foi identificado pelo PET ( 18 F Fluoro-L-DOPA). A. Octreoscan B. PET/CT convencional C. 18 F Fluoro-DOPA PET D. 18 F Fluoro-DOPA PET-CT J Clin Endocrinol Metab.J Clin Endocrinol Metab Jan;95(1): Epub 2009 Nov 13.

19 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Insulinomas exibem alta densidade de receptores para GLP-1. PET-CT com 111 In-DOTA-exendin-4 LESÃO FOI IDENTIFICADA NOS SEIS PACIENTES DO ESTUDO. A. 20 min B. 04h C. 3d D. 04h D. 3d J Clin Endocrinol Metab.J Clin Endocrinol Metab Nov;94(11): Epub 2009 Oct 9.

20 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Insulinoma EXAMES DE LOCALIZAÇÃO PROCEDIMENTOS INVASIVOS -USG endoscópica pré-operatória (S = 90%) -USG transoperatória mais sensível e específico Associada à palpação do pâncreas pelo cirurgião consegue detectar até 98% dos insulinomas. - Cateterismo trans-hepático da veia porta (S = 67%) da insulina na área de drenagem pancreática correspondente à localização do insulinoma. - Injeção arterial pancreática seletiva de cálcio Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: Guettier JM et al. JCEM, 2009;94(4):

21 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Radiology.Radiology Jan;178(1): Insulinomas: localization with selective intraarterial injection of calcium. Doppman JLDoppman JL, Miller DL, Chang R, Shawker TH, Gorden P, Norton JA.Miller DLChang RShawker THGorden PNorton JA Source Diagnostic Radiology Department, Warren G. Magnuson Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, MD RESUMO - Para facilitar a localização não invasiva pré-operatória de tumores neuroendócrinos menos de 15 mm de diâmetro, os autores examinaram o uso de cálcio como um secretagogo de insulina. - Em 4 pacientes com hipoglicemia episódica, foi injetado gluconato de cálcio diretamente nos ramos do plexo celíaco e da artéria mesentérica superior. - Em todos os pacientes, o nível séricos de insulina aumentou abruptamente em amostras de sangue colhidas da veia hepática direita após a infusão de cálcio na artéria que irriga o tumor (na artéria que não irriga o tumor não houve aumento semelhante). - Com base nesses resultados, os autores acreditam injeção arterial pancreática seletiva de cálcio é um procedimento que pode substituir a amostragem venosa portal invasivo como o método mais eficaz para a localização de insulinomas ocultos.

22 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia 1995 American College of Physicians Localization of Insulinomas to Regions of the Pancreas by Intra-arterial Stimulation with Calcium John L. Doppman, MD; Richard Chang, MD; Douglas L. Fraker, MD; Jeffrey A. Norton, MD; H. Richard Alexander, MD; Donald L. Miller, MD; Elaine Collier, MD; Monica C. Skarulis, MD; and Phillip Gorden, MD Para estimular a liberação de insulina, 25 pacientes com insulinomas cirurgicamente comprovada (diâmetro médio de 15 mm) teve gluconato de cálcio injetado antes da cirurgia nas artérias gastroduodenal e artérias mesentéricas sup e artéria esplénica. Medições: níveis de insulina foram medidos em amostras colhidas a partir das veias hepáticas direita e esquerda após a injecção de cálcio. Um aumento de 2x no nível de insulina localizava o insulinoma. Comparou a localização feita através da estimulação de cálcio com a localização usando USG transcutânea (n = 22), TC (n = 23), RNM (n = 21), a arteriografia (n = 25), e amostragem venosa portal (n = 9).

23 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia 1995 American College of Physicians Localization of Insulinomas to Regions of the Pancreas by Intra-arterial Stimulation with Calcium John L. Doppman, MD; Richard Chang, MD; Douglas L. Fraker, MD; Jeffrey A. Norton, MD; H. Richard Alexander, MD; Donald L. Miller, MD; Elaine Collier, MD; Monica C. Skarulis, MD; and Phillip Gorden, MD Resultados: estimulação de cálcio localizou 22 de 25 insulinomas (sensibilidade, 88% [IC 95%, 68% a 97%]) para a região correta do pâncreas. Sensibilidade outros métodos: 9% USG (Cl, 1% a 23%), 17% TC (Cl, 5% a 39%), 43% RNM (Cl, 22% a 66 %), 36% arteriografia (Cl, 18% a 57%), 67% amostragem venosa portal (Cl, 30% a 93%). Estimulação de cálcio adicionou apenas alguns minutos para o tempo necessário para arteriografia pancreática e não aumentou morbidade. Conclusão: a estimulação intra-arterial de cálcio com a amostragem da veia hepática direita para gradientes de insulina é o teste pré-operatório mais sensível para localização de insulinomas.

24 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Insulinoma Injeção arterial pancreática seletiva de cálcio -muito caro, invasivo e pouco disponível -cálcio estimula secreção de insulina pelo insulinoma, mas não pelas células beta normais, logo dosagem de insulina localizará o tumor -Infusão sequencial de gluc. de ca (0,25mEq de calcio/kg) nas aa. gastroduodenal, mesentérica sup. e esplênica, -Dosagens de insulina na v. hepática dir. (basal e pós cada infusão – 30/30 seg até 120 seg) -Elevação da insulina > 2x o valor basal indica a localização do tumor: Útil quando as imagens são negativas! anomalias focais (insulinoma) X difusas (hiperplasia de ilhota pancreática) Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: Guettier JM et al. JCEM, 2009;94(4):

25 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia cabeça do pâncreas (gastroduodenal) processo uncinado (mesentérica superior) corpo ou cauda do pâncreas (esplênica)

26 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Insulinoma TRATAMENTO CIRURGIA (cura em %) - Enucleação do tumor - Pancreatectomia progressiva distal (pp nas suspeitas de malignidade, qd tumor está no corpo ou cauda do pâncreas e casos de NEM-1) MEDICAMENTOSO Indicações: Recusa / Contra-indicação à cirurgia / Pré-operatório TU não curado pela cirurgia ou Insulinomas metastáticos Diazóxido: - Agente de escolha. - Inibe liberação de insulina via estímulo de receptores α-adrenérgicos nas cels β - pancreáticas e glicogenólise mg/d - EC: edema, hipercalemia, hirsutismo Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

27 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Insulinoma TRATAMENTO MEDICAMENTOSO HCTZ: - edema e hipercalemia provocados pelo diazóxido, e potencializa seus efeitos hiperglicemiantes (12,5 a 50 mg/d) Octreotide: - Inibe secreção de insulina (50-150µg SC2x/d) - tu octreoscan + Verapamil: - 80 mg 3x/d (inibe secreção de insulina) Insulinomas malignos: ressecção do tumor + metástases qd possível, e/ou QT Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

28 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Tumores de células não-β Causa rara de hipoglicemia de jejum! TUMORES MESENQUIMAIS (maioria): De grande volume Fibrossarcoma, mesotelioma, leiomiossarcoma. TUMORES EPITELIAIS, NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS MECANISMOS: - Produção de IGFII ou pró-IGF II - da utilização da glicose e inibição da secreção do GH. Produção de IGF I (relato) - Utilização excessiva de glicose pelo tumor - Comprometimento da produção hepática de glicose (metástases) Pró-IGFII / IGFII Como vai haver supressão do GH IGFI IGFII / IGFI Naudk, et al. JCEM, 2007;92(5): Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Lawson EA, et al. JCEM, 2009;94(7):

29 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Tumores de células não-β A secreção endógena de insulina está suprimida! TRATAMENTO: Tratamento do TU (cirurgia, radioterapia, quimioterapia) Glicocorticóides GH Octreotide Naudk, et al. JCEM, 2007;92(5): Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Lawson EA, et al. JCEM, 2009;94(7):

30 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Auto-Imune ANTICORPOS ANTI-INSULINA (Dça de Hirata) ANTICORPOS ANTI-RECEPTOR DE INSULINA Redmon JB, et al. Endocrinol Metabol Clin North Am, 1999; 28(3): Halsall DJ et al. JCEM 2007;92(3):

31 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Auto-Imune ANTICORPOS ANTI-INSULINA (Dça de Hirata) - Desordem rara. 99% japoneses e coreanos - Associação com dças auto-imunes (Graves, LES, AR), medicamentos (metimazol, captopril, hidralazina, interferon), discrasias plasmocitárias. - Hipoglicemia PÓS-PRANDIAL (após 3 a 4h) – liberação tardia da insulina. - Níveis de insulina > 100 μU/Ml - Tratamento: Maioria dos casos resolve espontaneamente Casos prolongados e severos: dietoterapia + corticóides ANTICORPOS ANTI-RECEPTOR DE INSULINA - Predomina em mulheres. Associada a dças auto-imunes (LES, tireoidite de Hashimoto, PTI) e neoplasias (Dça de Hodgkin). - Hipoglicemia de JEJUM ou PÓS-PRANDIAL - Efeito PARADOXAL: resistência insulínica, acantose nigricans, hiperglicemia - Tratamento: altas doses de corticóides Redmon JB, et al. Endocrinol Metabol Clin North Am, 1999; 28(3): Halsall DJ et al. JCEM 2007;92(3):

32 Hipoglicemia no adulto não diabético Hipoglicemia pós-prandial Hipoglicemia alimentar: - pós cirurgia que aceleram trânsito intestinal, pp gastrectomia - hipoglicemia 2-3h pós refeição - Rápida absorção de glic. Hiperglicemia precoce hiperinsulinemia - TTO: refeições pequenas e frequentes, ricas em fibras e proteínas e pobre em carboidratos simples _____________ ______________________________________________________ Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed

33 Hipoglicemia no adulto não diabético Hipoglicemia pós-prandial Diabetes oculto: hiperglicemia 2-3h pós alimentação (por déficit de secreção de insulina precoce) - Pte obesos e hist familiar de DM - Rara. O diagnóstico é confirmada ao surgir DM no futuro - TTO: redução do peso, refeições pequenas e frequentes, ricas em fibras e proteínas e pobre em carboidratos simples hipoglicemia, 4-5h pós alimentação (por hiperinsulinemia de rebote) _____________ ______________________________________________________ Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed

34 Hipoglicemia no adulto não diabético Hipoglicemia pós-prandial Hipoglicemia pancreatógena não-insulinoma: - Muito rara. - 0,5-7% dos casos de hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena - Predominante em homens. MECANISMO: - hiperinsulinemia + hiperplasia de ilhotas pancreáticas - Chamada de nesidioblastose ou hiperplasia difusa das ilhotas ou sd do hiperinsulinismo pancreatógeno não insulinoma _____________ ______________________________________________________ Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed

35 Hipoglicemia no adulto não diabético Hipoglicemia pós-prandial Hipoglicemia pancreatógena não-insulinoma: DIAGNOSTICO: - Teste do jejum é negativo. - Testes pós alimentares = hipoglicemia grave com hiperinsulinismo - Laboratorialmente semelhante ao insulinoma - Localização radiográfica negativa. - Teste com injeção arterial seletiva de cálcio é útil no diagnóstico e para guiar extensão da pancreatectomia. TRATAMENTO: Pancreatectomia parcial Medicações: diazóxido, octreotide _____________ ______________________________________________________ Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed

36 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Hipoglicemia pós-gastroplastia Pp após gastroplastia em Y de Roux (6m a 8a após a cirurgia) Hipoglicemia hiperinsulinêmica (2-3h pós-refeição) MECANISMOS (hipóteses): 1) níveis de peptídeos tróficos das células beta, como GLP-1, pode contribuir para hipertrofia dessas células NESIDIOBLASTOSE 2) Redução do tamanho e da atividade das cels β desproporcional à redução do IMC Service GJ et al. NEJM, 2005; 353: Golfine AB et al. JCEM, 2007;92(12): Hipoglicemia pós-prandial

37 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Hipoglicemia pós-gastroplastia DIAGNÓSTICO Teste do jejum é negativo. Testes pós alimentares = hipoglicemia com hiperinsulinismo Teste com injeção arterial seletiva de cálcio é útil no diagnóstico. TRATAMENTO: Tentar dieta ou medicações que retardem absorção de nutrientes (inibidor αglucosidase) resultados limitados Medicações: diazóxido, octreotide Pancreatectomia parcial Service GJ et al. NEJM, 2005; 353: Golfine AB et al. JCEM, 2007;92(12): Hipoglicemia pós-prandial

38 Hipoglicemia no adulto não diabético Hipoglicemia associada a baixa produção hepática de glicose DEFICIÊNCIA DE CORTISOL OU GH Mais comum em crianças Tratamento: reposição DOENÇAS GRAVES Insuficiência cardíaca, renal ou hepática Sepse, choque, inanição Malária - Mecanismos: Diminuição da produção hepática de glicose Aumento da utilização periférica de glicose _____________ ______________________________________________________ Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed

39 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Hipoglicemia Neonatal e na Infância CINCO GRUPOS 1) Hipoglicemia Neonatal Transitória 2) Hipoglicemia Hiperinsulinêmica Persistente 3) Erros Inatos do Metabolismo 4) Hipoglicemia Cetótica da Infância 5) Outras causas Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

40 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Hipoglicemia neonatal e na infância HIPOGLICEMIA NEONATAL TRANSITÓRIA Principais causas: Prematuridade PIG Asfixia Diabetes Materno Outras causas: Eritroblastose fetal Síndrome de Beckwith-Wiedemann Hussain K et al. JCEM, 2005;90(7): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

41 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia HIPOGLICEMIA HIPERINSULINÊMICA PERSISTENTE ou hiperinsulinismo congênito Causa mais comum de hipoglicemia persistente na infância. 1: NV Surgimento dos sintomas: do nascimento até 18m. Pode ser familiar ou esporádica Síndrome da Dismaturidade das Ilhotas Pancreáticas Hiperplasia FOCAL ou DIFUSA das ilhotas (NESIDIOBLASTOSE) - Diagnóstico focal x difusa: Teste com injeção arterial seletiva de cálcio PET (18F Fluoro-L-DOPA)-TC - TRATAMENTO: Diazóxido ou octreotide (baixa resposta) Pancreatectomia parcial (FORMA FOCAL) ou quase-total (DIFUSA) Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: Barthlen W et al. JCEM, 2008;93(3): Hipoglicemia neonatal e na infância

42 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Barthlen W et al. JCEM, 2008;93(3):

43 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia HIPOGLICEMIA HIPERINSULINÊMICA PERSISTENTE Hipoglicemia Hiperinsulinêmica Persistente FAMILIAR - FORMA RECESSIVA (mutações no SUR1 ou Kir6.2) Despolarização permanente da cél β Hiperinsulinismo GIG + Hipoglicemia grave - FORMA DOMINANTE (causa genética desconhecida) Mais rara e menos grave - TRATAMENTO: Pancreatectomia subtotal (FORMA RECESSIVA) Diazóxido (FORMA DOMINANTE) * SUR1 = gene do receptor da sulfoniureia. Uma subunidade do canal de K+ dependente de ATP que regula a exocitose dos grânulos de insulina * Kir6.2 = outra subunidade do canal de K+ dependente de ATP Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: Hipoglicemia neonatal e na infância

44 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Hipoglicemia neonatal e na infância ERROS INATOS DO METABOLISMO 1) GLICOGENOSES : dças do armazenamento do glicogênio (seis tipos) Tipo 1: é o mais comum 1A : def. da glicose 6-fosfatase 1B, 1C e 1D: def. do transporte de glicose 6-fosfato no hepatócito Déficit na glicogenólise e na gliconeogênese Hipoglicemia grave se inicia na fase neonatal TTO: Infusão contínua de glicose por SNG, refeições a cada 2-3h, amido de milho cru 4/4h TRANSPLANTE HEPÁTICO é o tratamento definitivo! Tipo 3 e 6: Def. de amilo-1,6-glicosidase e fosforilase hepática. Déficit apenas da glicogenólise Hipoglicemia mais leve Tto: refeições frequentes ricas em proteínas Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

45 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Hipoglicemia neonatal e na infância ERROS INATOS DO METABOLISMO 2) GALACTOSEMIA Def. da galactose-1-fosfato uridil transferase Acúmulo de galactose-1-fosfato Inibição da glicogenólise Hipoglicemia desde a primeira ingestão de leite TTO: Exclusão da lactose da dieta Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

46 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Hipoglicemia neonatal e na infância ERROS INATOS DO METABOLISMO 3) INTOLERÂNCIA HEREDITÁRIA À FRUTOSE Def. da frutose-1-fosfatoaldolase Acúmulo da frutose-1-fosfato Inibição da glicogenólise e da gliconeogênese Hipoglicemia surge após introdução de sucos e frutas TTO: Evitar a ingestão de frutose Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

47 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Hipoglicemia neonatal e na infância HIPOGLICEMIA CETÓTICA DA INFÂNCIA - Principal causa de hipoglicemia entre 18m e 03 anos - PATOGÊNESE: Deficiência da produção hepática de glicose durante jejum Fornecimento deficiente de aminoácidos para a gliconeogênese - Deflagrada por restrição calórica ou infecções - Cetonúria/cetonemia associada a hipoglicemia (cetonúria precede a hipoglicemia) - Resolução espontânea antes da adolescência - TRATAMENTO: Evitar jejum prolongado Monitorar cetonúria durante doenças intercorrentes Marcus C et al. JCEM, 2007;92(11): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

48 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Hipoglicemia neonatal e na infância OUTRAS CAUSAS 1) Deficiência de cortisol ou GH Mais comum em crianças: Deficiências combinadas ou isoladas de GH ou ACTH Insuficiência adrenal primária (HAC) Hipoplasia adrenal Falência poliglandular auto-imune - Tratamento: reposição 2) Doenças graves Insuficiência hepática, cardíaca, tumores de células não-beta, etc Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

49 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Avaliação Diagnóstica

50 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia PRIMEIRO PASSO CONFIRMAR A TRÍADE DE WHIPPLE ANAMNESE E EXAME FÍSICO - Exposição a medicações (factícia?) ou álcool - Doenças crônicas - Deficiências hormonais - Tumores de células não-β Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

51 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Avaliação diagnóstica Pte com hipoglicemia associada a doença de base evidente, não necessitam geralmente de avaliação laboratorial minuciosa Às vezes precisa de exames específicos: - dosagem de IGF-2 ( nos tumores não pancreáticos) - cortisol ( na insuficiência adrenal) - glicemia pós-glucagon (baixa resposta glicêmica na sepse, ICC, IH e qualquer doença associada à depleção de glicogênio hepático) Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed

52 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Avaliação diagnóstica EXAMES - Glicemia, insulina, peptídeo-C, proinsulina, β-hidroxibutirato e sulfoniluréias DURANTE HIPOGLICEMIA ESPONTÂNEA ou TESTE DO JEJUM PROLONGADO (72h) Diagnóstico diferencial: Hiperinsulinismo (endo ou exógeno) x outras causas Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

53 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: Avaliação diagnóstica

54 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Avaliação diagnóstica Teste jejum prolongado Duração clássica = 72h. Hirshberg et al = análise retrospectiva que uma duração de 48 horas mantém a mesma sensibilidade para o diag de insulinoma. Service et al = série de 205 pcts, relataram que 14% dos pctes com insulinoma não desenvolveram a tríade de Whipple antes de 48h de jejum. Frajans e Vinik - avaliando pacientes com hiperinsulinismo endógeno por desordens de celulas-b pancreaticas, coletaram amostras apos jejum de 12h durante a noite por varios dias, tendo encontrado glicose plasmatica < 50 mg/dL em 76% e glicose plasmatica < 60 mg/ dL em 86% dos casos. (=minijejum) Hirshberg et al. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: Service et al J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: Frajans SS, Vinik AI. Endocrinol Metab Clin North Am. 1989;18(1):45-74.

55 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia -24 pctes com hipoglicemia por hiperinsulinismo endógeno por insulinoma (6 com NEM-I), 3 por nesidioblastose, e 2 com histopatologia não conhecida (não submetidos a cirurgia). O estudo mostrou que, após a realização do teste de jejum de 12h (minijejum) em três dias diferentes, todos os pacientes preencheram os critérios diagnósticos de hipoglicemia por hiperinsulinismo endógeno. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56/2

56 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Avaliação diagnóstica Teste jejum prolongado Para evitar erros de diagnósticos, recomenda-se realizar teste padrão de 72h Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

57 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Avaliação diagnóstica INSULINA > 6µu/Ml (RIE) ou >3µu/Ml (QM) + Gl <45 mg/dL: HIPERINSULINISMO (endógeno ou exógeno) Insulinomas: < 100 Hipoglicemia factícia: > 100 Hipoglicemia auto-imune: >100, muitas vezes > 1000 PEPTÍDEO C e PRÓ-INSULINA Elevados ( 0,2 nmol/L e 5 pmol/L) HIPERINSULINISMO ENDÓGENO: Insulinomas X Nesidioblastose X Sulfoniluréias Suprimidos HIPERINSULINISMO EXÓGENO (uso de insulina) Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

58 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Avaliação diagnóstica β-HIDROXIBUTIRATO Diminuído ( 2,7 nmol/L): HIPERINSULINISMO (endo ou exógeno) HIPOGL. POR IGF-2 (insulina-símile) Durante um jejum prolongado, nível > 2,7 nmol/L exclui insulinoma. SULFONILURÉIAS Diagnóstico diferencial entre hipoglicemia FACTÍCIA e INSULINOMAS. GLUCAGON (01 mg EV após o jejum) HIPERINSULINISMO: aumento 25mg/dL na glicemia pós 20-30min Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: β hidroxibutirato na hipoglicemia mediada por insulina ou fatores insulina-like devido a ação anticetogênica da insulina A insulina é anti-glicogênica elevando os níveis de glicogênio no fígado que serão liberados após estímulo com glucagon

59 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): NPHS = noninsulinoma pancreatogenous hypoglicemia syndrome PGBH = póst gastric bypass hyopglicemia

60 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): NPHS = noninsulinoma pancreatogenous hypoglicemia syndrome PGBH = póst gastric bypass hyopglicemia

61 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): NPHS = noninsulinoma pancreatogenous hypoglicemia syndrome PGBH = póst gastric bypass hyopglicemia

62 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): NPHS = noninsulinoma pancreatogenous hypoglicemia syndrome PGBH = póst gastric bypass hyopglicemia

63 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): NPHS = noninsulinoma pancreatogenous hypoglicemia syndrome PGBH = póst gastric bypass hyopglicemia

64 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Avaliação diagnóstica Em pessoas com hipoglicemia por hiperinsulinemia endógena, o diagnóstico diferencial inclui: insulinoma, hiperplasia de ilhota pancreática, uso de hipoglicemiantes orais e hipoglicemia auto-imune Dosar sérica de anticorpo e hipoglicemiante oral Se Negativo Realização de estudo de localização Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

65 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Avaliação diagnóstica Hipoglicemias pós-prandiais: - Pctes com hipoglicemia pós-prandial, paciente deve fazer um teste de jejum prolongado, já que não há padronização das dosagens pós-prandiais e os insulinomas também podem se manisfestar com sintomas pós-prandiais. Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed

66 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Avaliação diagnóstica Teste da Refeição Mista Não há padronização para interpretação do teste utiliza-se os valores dos testes de jejum PROTOCOLO: Após uma noite de jejum, usar uma refeição mista semelhante à que o pcte relata ter causado sintomas (ou usar uma fórmula comercial mista). Colher amostras para a glicose, insulina, péptido-C, e pró-insulina antes da ingestão e cada 30 min até 300 min após a refeição. Teste + qdo ocorrerem sintomas na vigência de glicemia plasmática. TTOG não deve ser utilizado como teste diagnóstico para Hipoglicemia. ( pelo menos 10% das pessoas normais têm glicemias = 50 mg/dL nas fases tardias). Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3):

67 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Avaliação Diagnóstica OUTROS EXAMES TESTE DE SUPRESSÃO DO PEPTÍDEO C - INDICAÇÕES: Rastreamento (baixa suspeição) Teste de jejum prolongado inconclusivo - Administra-se 0,125 U/Kg de IR EV - Dosa-se o peptídeo C basal e 60 min após. - Insulinoma: não suprime como nas pessoas normais - Supressão depende da idade e do IMC - Vantagem: Exame rápido e sem internamento Desvantagem: Não se sabe sensibilidade e especificidade. *Pcte com glicemia < 60 não deve fazer o teste Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87:

68 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Avaliação Diagnóstica TESTE DE SUPRESSÃO DO PEPTÍDEO C Service at al J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:

69 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Insulinoma Relato de caso 1: JWS, 20 anos, masculino - 9 meses quadro de síncopes e crise convulsivas associados a hipoglicemia. - Negava DM ou dças endócrinas. - Exame físico sem alterações, IMC = 26.9Kg/m². Exames laboratoriais: - GJ: 40mg/dL; - insulina sérica: 18.5uUI/mL; - peptídeo C: 4.68ng/mL; Exames para localização -TAC de abdome não localizou - Cateterismo do tronco celíaco para dosagem de insulina pós-estímulo com cálcio resultado positivo em artéria esplênica proximal e distal sugerindo insulinoma em cauda de pâncreas. - TTO = Pancreatectomia distal histopatológico confirmou insulinoma

70 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Insulinoma Relato de caso 2: SJC, 60anos, feminina - 7 meses quadro de desorientação, visão turva, lipotímia associada a hipoglicemia. - HAS, sem outras comorbidades. - Exame físico sem achados anormais. IMC: 27.2 kg/m². Exames laboratoriais: - Glicose de jejum: 42 mg/dL; - insulina sérica: 34,1micro UI/mL; - peptídio C: 6.4ng/mL; Exames para localização - Os exames de imagem (USG e CT de abdome) não mostraram tumores. - Cateterismo do tronco celíaco para teste de estímulo do cálcio e dosagem de insulina resultado positivo em artéria esplênica distal sugerindo a localização do tumor na cauda do pâncreas - TTO = Pancreatectomia distal (com localização intra-op do tu. em cauda).

71 _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia OBRIGADA!


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