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VÍRUS DAS HEPATITES A, B, C, D, E. HEPATITES ETIOLOGIA Vírus hepatotrópicos primários Outros agravos Doenças auto imunes e do metabolismo Tóxicos Doença.

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1 VÍRUS DAS HEPATITES A, B, C, D, E

2 HEPATITES ETIOLOGIA Vírus hepatotrópicos primários Outros agravos Doenças auto imunes e do metabolismo Tóxicos Doença inflamatória do fígado Inflamação dos hepatócitos A B C D E …... Dengue Malária Toxoplasmose Mononucleose Citomegalovírus Leptospirose Febre amarela... Álcool Medicamentos Chás Algas Agrotóxicos... Hepatite autoimune Cirrose biliar primária Colangite esclerosante primária...

3 HEPATITES VIRAIS Infecções causadas por vírus hepatotrópicos primários, onde a necrose e a inflamação são direta e indiretamente responsáveis pelos sintomas da doença. Evolução aguda ou crônica, depende do agente viral e de fatores imuno-genéticos do paciente VÍRUS Hepatite AHepatite BHepatite CHepatite DHepatite E

4 HISTÓRICO Hepatites Icterícia Babilônia Relatos de Hipócrates (século V AC) …. OMS (1953): Hepatites A e B (antigas Hepatite Infecciosa e Hepatite Sérica) 1955: Hepatite E 1970: Antígeno nuclear Delta, 1983: Hepatite D 1989: Hepatite C

5 CLASSIFICAÇÃO TAXONÔMICA: FAMÍLIAS

6 HEPATITES DE TRANSMISSÃO FECAL-ORAL VÍRUS DAS HEPATITES A e E

7 HEPATITE A

8 HEPATITIS A VIRUS (HAV) Transmissão feco-oral Água e alimentos contaminados com HAV eliminado nas fezes de indivíduos infectados Sangue e derivados (raro<<<1%) Comum entre crianças que ainda não aprenderam noções de higiene A pessoa pode desenvolver ou não as manifestações da doença; 10 dias após ser infectada ela passa a eliminar o vírus pelas fezes, durante 3 semanas.

9 HAV: estrutura e classificação Capsídeo icosaédrico: nm Sem envelope RNA ss+ (7,5 Kb) Genoma: duas porções 5 e 3não codificadoras, e uma longa ORF (open reading frame) codificadora: 11 proteínas VPg : clivada nos segmentos P1, P2, P3 Segmento P1 = proteínas estruturais VP1, VP2, VP3 (capsômeros), 2A (capsídeo) Segmentos P2 e P3 = proteínas não- estruturais 2B (permeabilidade membranas), 2C (replicacão genoma), 3A (ancoragem 3B e 3D), 3C (protease), 3D (RNA polimerase dependente de RNA) Família Picornaviridae Gênero Hepatovirus HAV - Sorotipo único Reservatório único: seres humanos

10 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE A Fonte: OMS, 2004

11 HEPATITE A: patogênese Incubação: média de 4 semanas (2-6) Cavidade Oral Trato GI Fígado via sangue Replicação nos hepatócitos (poucos danos celulares) liberação via bile intestinos fezes 7-10 dias antes do aparecimento dos sintomas clínicos Danos hepáticos e síndrome clínica resultam da resposta imune e não do efeito citopático direto do virus HAV

12 HEPATITE A: clínica DOENÇA AGUDA COM: Aparecimento discreto dos sintomas (exs. febre baixa, fadiga, dores abdominais, perda de apetite, náuseas, vômitos) Icterícia ou níveis elevados das aminotransferases séricas, urina escura castanho-avermelhada, fezes amarelo-esbranquiçadas Icterícia: 6-14 anos (40-50%) e > 14 anos (70-80%) Adultos são geralmente mais sintomáticos Complicações são raras: hepatite fulminante/colestática Muitos casos se resolvem espontaneamente em 2-4 semanas Recuperação completa: 99% dos casos

13 PREVENÇÃO A prevenção inclui a utilização de água filtrada, fervida ou clorada, e consumo de alimentos cozidos, inclusive moluscos Deve-se lavar as mãos com água e sabão antes das refeições Vacinação (pré-exposição)

14 Vacina de HAV: INATIVADA (não causa infecção). ESQUEMA DE VACINAÇÃO: Depende do tipo de vacina utilizada: as vacinas monovalentes são administradas em duas doses (momento inicial e reforço após seis meses) e a vacina combinada contra hepatite A e hepatite B é administrada em esquema de três doses (inicial, 30 e 180 dias após a primeira dose). EFICÁCIA: Excelente: mais de 95% dos vacinados desenvolvem anticorpos em títulos protetores após a primeira dose; após segunda dose, quase 100% da população apresenta anticorpos em títulos protetores. DURAÇÃO DA IMUNIDADE PELA VACINA: Como a vacina só foi licenciada em 1992, ainda se desconhece a duração da proteção. Estudos de seguimento clínico realizados em adultos e crianças comprovaram que a imunidade persiste por mais de 5 a 10 anos. Porém, como os títulos de anticorpos após a vacinação são muito altos, acredita-se que proteção deverá persistir por 20 anos ou mais. QUEM DEVE TOMAR: A vacina é recomendada para crianças com idade acima de um ou dois anos de idade desde que a família tenha recursos para adquiri-la, e para pessoas que pertencem aos grupos de risco.

15 HEPATITE E

16 HEPATITIS E VIRUS (HEV): estrutura & classificação Família Caliciviridae Vírus não-envelopado RNA ss +, 27-32nm, 7,5 kb Cultivo fastidioso, detecção com painel de Ac específicos (ELISA) Fonte de contaminação feco-oral: transmissão entérica

17 GENOMA DO HEV ORF-1: Proteínas não estruturais: protease; RNA polimerase dependente de RNA ORF-2: proteínas estruturais ORF-3: sobreposta às ORFs 1 e 2, com função ainda não definida

18 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA HEPATITE E FONTE: OMS, 2004 Epidemias de hepatite E confirmadas > 25% das hepatites não ABC

19 HEV: EPIDEMIOLOGIA Causa doença similar à hepatite A, incubação 40 dias (15-60), evolução para cura, curso benigno, sem caráter crônico, mas que causa alta mortalidade (20%) em mulheres grávidas trimestres 2 e 3 (sem explicação) versus fatalidade geral 3% Casos esporádicos e epidemias por consumo de água contaminada por fezes HEV+. Ex. India tem 2 milhões de novos casos/ano Casos HEV+ em viajantes para áreas endêmicas: beber somente água mineral, evitar uso de gelo, evitar comer alimentos crus (frutos do mar, vegetais e frutas) Brasil: mineiros da região Amazônica, pacientes de hemodiálise Inst.Infectologia SP, comunidades rurais e urbanas do município do RJ.

20 HEPATITES DE TRANSMISSÃO POR FLUIDOS CORPÓREOS (PARENTERAL): VÍRUS DAS HEPATITES B,C,D

21 HEPATITE C

22 HEPATITIS C VIRUS (HCV) Família: Flaviviridae Gênero: Hepacivirus Espécie: Vírus da Hepatite C

23 TRANSMISSÃO PARENTERAL: usuários de drogas injetáveis 4X>HIV usuários de cocaína piercings, tatuagens transfusão (1991- triagem)* transplantes (doadores infectados)* exposição ocupacional a sangue nascimento de mãe HCV+ ** contato sexual (parceiros infectados e/ou múltiplos parceiros) *** * agora raras ** só com alta carga viral ***difícil

24 HCV: estrutura e classificação Família Flaviviridae, Gênero Hepacivirus Vírus envelopado, 60nm, RNAss+ 9,5kb Replica-se no citoplasma e retículo endoplasmático, produzindo proteínas vírais. Algumas destas proteínas inibem a apoptose (morte programada) da célula e outras inibem a ação do interferon. Reservatórios: homens e chimpanzés 6 genotipos e mais de 50 subtipos/prevalência geográfica: classificação feita com base na alta variabilidade das glicoproteínas do envelope G1a: Américas do Sul e Norte, Austrália G1b: Europa e Ásia G2a: Japáo e China G2b: EUA e norte Europa G3: Austrália e sul Ásia G4: África Setentrional e Central, Oriente Médio G5: África do Sul G6: Sudoeste asiático Brasil: 65% G1; 4,6% G2; 30,2% G3; 0,2% G4; 0,1% G5

25 HCV: genoma 1 ORF (open reading frame): codifica poliproteína aa

26 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE C: 170 milhões de infectados no mundo e 3 milhões no Brasil (dados de 2010 XXIENV) 2010 Cirrose: , Cirrose aguda: Carcinoma hepatocelular;

27 FONTES DE INFECÇÃO Sexual 15% Outras 1%* Desconhecidas 10% Usuários drogas injetáveis 60% Transfusão 10% (sem triagem) * Nosocomial; perinatal Fonte: Ocupacional 4%

28 EVOLUÇÃO DA HEPATITE C 10-20% Aguda e CURA INFECÇÃO PELO HCV INFECÇÃO CRÔNICA CARCINOMA HEPATOCELULAR 4% 40% 80-90% Hepatite Fulminante Hepatite Fulminante CIRROSE FALHA RENAL 6%

29 GENOTIPAGEM DO HCV x TRATAMENTO Alta variabilidade genética intrapaciente (maior que o HIV) Avaliação genômica do HCV por SNPs (único nt) pois existem genótipos associados ou não à resposta terapêutica Escapa do tratamento rapidamente exigindo associações de antivirais Genotipagem da região 3 não traduzida (NS5 B) para variabilidade intrapaciente NS3 e NS4B inibem a produção de Interferon NS2 inibe a apoptose e faz com que a célula infectada continue se replicando

30 TERAPIAS EMERGENTES ANTI-HCV Inibidores de enzimas (Protease-NS3/NS4, Polimerase-NS5) Baseados no genoma viral: RNAi, Ribozimas e oligonucleotídeos antisense Interferon α (imunomodulador padrão ouro): ½ vida 40h Interferon α Peguilados (permite níveis séricos mais prolongados e diminui os efeitos colaterais): ½ vida 80h IFN α PEG + Ribavirina (análogo de nt): 76 a 84% de resposta imune sustentada com o tratamento para genotipos 2 e 3 do vírus IFN α PEG + Ribavirina + Telaprevir (inibidor enzimático) : Pacientes crônicos de genotipo 1 (difíceis de tratar: obesos, altas cargas virais, genotipo 1)

31 FARMACOGENÔMICA E HCV Genotipagem de pacientes para verificar expressão de IL-28: níveis de expressão menores em pacientes com resposta imune protetora e que respondem ao tratamento. Pacientes com expressão reduzida de IL-28 podem se curar sozinhos!!!

32 EFEITOS COLATERAIS DA TERAPIA Ribavirina: Provoca anemias e requer associação com eritromicina Interferon: Produz febre, fadiga, dores de cabeça, induz quadro de depressão, podendo haver até indução de resposta auto-imune como lupus, artrite reumatóide e dermatomiosite.

33 HEPATITE B

34 HEPATITIS B VIRUS (HBV) Transmissão parenteral: sangue e hemoderivados, contato sexual, uso compartilhado de seringas e agulhas contaminadas Países em desenvolvimento: Gestantes podem transmitir para o bebê sendo a hora do parto a de maior risco (90%) 1/3 adultos são assintomáticos!!! Concentração de HBV: alta (sangue e exudatos), moderada (sêmen, secreções vaginais e menstruais) e baixa (urina, fezes, suor, saliva, lágrimas e leite)

35 O período de incubação do vírus da Hepatite B varia de 45 a 180 dias. 2010: 2 bilhões de pessoas infectadas no mundo; 350 milhões de portadores crônicos e 50 milhões de novos casos a cada ano - 5 a 10% se tornam crônicos e destes 30% desenvolvem cirrose e tem que ir para transplante (João Galizzi XXI ENV, 2010)

36 HBV: estrutura e classificação Família Hepadnaviridae Gênero Hepadnavirus Virus envelopado DNA dupla fita circular Virus estável, muito resistente, o que o torna bastante infecioso !

37 Três tipos de partículas de natureza envelopada: Partícula de Dane 1 = vírion 42nm, completa, simetria icosaédrica Duas outras 2 e 3 sem material genético, resíduos de membranas de células contaminadas, contendo o HBeAg (pseudovírus) Estrutura esférica 2 22nm, proteína : lipídeo (1:1) Estrutura tubular 3, 200nm >>> conteúdo lipídico

38 DNAds circular Estruturas gênicas: E, C, P, X 3,2 kb GENE E: codifica proteínas das espículas do envelope externo (HBeAg), também participa na adsorção do HBV às membranas dos hepatócitos (e=espículas do envelope) GENE C: codifica Ag core (HBcAg) capsídeo + HBeAg (Ag solúvel, não- estrutural). Ambos Ag induzem produção de IgM e IgG, anti-HBcAg, anti-HBeAg (soro pcts HBV+) GENE P: codifica as polimerases virais (duplicação do DNA e Transcriptase reversa) GENE X: codifica proteína X transativadora da transcrição viral ~ replicação (transcrição DNA do HBV) E E2 E1

39 Os anticorpos só neutralizam o vírus quando o mesmo está corrente sanguínea; Após entrada nos hepatócitos, os anticorpos não conseguem neutralizar o vírus; Como partes do vírus são expressos na membrana que recobre o hepatócito, o organismo reconhece estas partes e desencadeia uma inflamação, onde células (principalmente linfócitos T citotóxicos ) destroem os hepatócitos infectados. RESPOSTA IMUNE

40 Multiplica-se no núcleo da célula infectada; A replicação consiste na formação de mRNA a partir do genoma DNA, que é usado na síntese das proteínas virais; Além disso ocorre a síntese de outra fita de RNA que é posteriormente convertido a DNA pela enzima transcriptase reversa

41 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE B HBsAg Prevalence 8% - High 2-7% - Intermediate <2% - Low Fonte: OMS, 2004 IMPORTANTE: HBV >>> 10X + HIV No Brasil, 15% da população já foi contaminada e 1% é portadora crônica.

42 FASES Período de incubação: dias ( dias) Fase pré-ictérica ou Fase prodrômica : quando surgem os primeiros sintomas inespecíficos (3- 10 dias): mal-estar generalizado, cansaço, falta de apetite, febre baixa, rash cutâneo, dores de cabeça, musculares e nas articulações,a urina se torna escura 1-2 dias antes de aparecer a icterícia Fase ictérica (1-3 semanas): icterícia, hepatomegalia, bilirrubinemia, bilirrubinúria, fezes claras (massa de vidraceiro), aumento das transaminases 5 anos 30-50% Fase de convalescença ( semanas-meses): os sintomas começam a desaparecer gradativamente. Recuperação total: 95% casos

43 EVOLUÇÃO DA HEPATITE B Quanto maior a carga viral maiores as chances de desenvolver carcinoma hepato-celular. Tipos de pacientes: HBe positivos e HBe negativos (50% dos pacientes crônicos são negativos para HBe). Pacientes tratados: Aqueles que possuem níveis séricos detectáveis de DNA viral e altas cargas virais. Tratamento: IFN, IFN Peguilado e IFN associado a Lamivudina (análogo de nucleotídeo)

44 VACINA A vacina para a hepatite B é altamente efetiva e praticamente isenta de complicações (pode causar apenas reações no local da injeção). Mais de 80 países já adotaram a vacinação de toda a população como estratégia de combate à doença. A vacina consiste do gene clonado HBeAg, suficiente para produzir anticorpos mas incapaz de transmitir doença. A dose da vacina é de três injeções intramusculares, sendo a primeira ao nascer, a segunda após 1-2 meses e a terceira 5 meses após a primeira. Neste esquema, 95% produzirão os anticorpos e, nestes, a proteção contra a hepatite é próxima de 100%. A imunidade costuma durar pelo menos 10 anos, mas pode persistir por toda a vida, podendo ser avaliada por exame de sangue.

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46 HEPATITE D

47 HEPATITIS D VIRUS (HDV) HBeAg RNA ss - antigen O vírus da hepatite (HDV) ou agente delta como também é chamado, é um vírus deficiente em quase todas as proteínas necessárias à replicação. Não é um vírus propriamente dito, mas sim um fragmento viral que só consegue sobreviver se uma célula já estiver infectada pelo vírus da hepatite B. Codifica apenas duas proteínas e usa a proteína HBe no seu envelope

48 TRANSMISSÃO: Uso de drogas injetáveis e contato sexual

49 HDV : estrutura e classificação Família Deltaviridae, Gênero Deltavirus Vírus envelopado, 35-37nm, nucleotídeos=1,7kb (minúsculo!!) Menor vírus de mamíferos Vírus defectivo ou agente sub-viral satélite, que requer co- infecção com o HBV para sua replicação. Genoma RNAss – circular de senso negativo, complexado com o Ag Delta (proteína codificada pelo genoma do HDV). Envelope lipídico contém Ag superfície (HBsAg) codificado pelo genoma do HBV

50 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE D

51 HEPATITE D: patogênese –Mediação por resposta imune –Existem 2 formas de hepatite D: S e C –Superinfecção com HBV: aquisição de hepatite D em portadores crônicos de hepatite B (70-80% versus 15-30% pcts com HBV aguda) –Este vírus é responsável pelas fases de piora da hepatite B, ou nas fases de ativação da hepatite crônica. - 20% a 50% dos casos de hepatite fulminante são causados pelo vírus da hepatite D. O período de incubação é entre 30 a 180 dias podendo ser menor na super infecção.

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53 BIBLIOGRAFIA SANTOS, N.S.O.; ROMANOS, M.T.V.; WIGG, M.D. (Org.) Introdução à Virologia Humana. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, Cap PEREIRA, F.E.L.; GONÇALVES, C.S Hepatite A, revisão. Rev.Soc.Bras.Med.Trop., v.36, n.3, p , 2003.


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