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2 Complemento x Anticorpo Anticorpo no soro: - adquirido e específico - termoestável Complemento no soro: -pré-existente e inespecífico -termolábil.

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3 2 Complemento x Anticorpo Anticorpo no soro: - adquirido e específico - termoestável Complemento no soro: -pré-existente e inespecífico -termolábil

4 Proteínas do Complemento: história n Descobertas em 1894 por Bordet n Representam atividade lítica para o soro fresco n A atividade lítica é destruída quando o soro é aquecido a 56°C por 30 min n São ativadas em cascata

5 4 Ensaio Teste Ensaio Reação de Aglutinação Lise Soro Fresco anti-X ++ Soro Velho* anti-X +- Soro Fresco não imune -- Soro Velho* anti-X + Soro Fresco não imune ++ * = ou soro aquecido a 56º C por 30 minutos

6 5 SISTEMA COMPLEMENTO è Composto de aproximadamente 30 proteínas è Início de síntese no primeiro trimestre da vida fetal è Produzidas no fígado e por macrófagos è Há 3 maneiras para ocorrer ativação: – Via Clássica - depende de Ac – Via Alternativa – Via das Lectinas

7 6 Componentes da Cascata do Complemento

8 7 SISTEMA COMPLEMENTO

9 8

10 Componentes da primeira fase da Via Clássica C4 C2 C3 Complexo C1 Ca ++ C1r C1s C1q

11 10 Complexo C 1 3 tipos de subunidades: C1q, C1r e C1s Em cada complexo C1qrs, há duas moléculas C1r e C1s e uma de C1q (6 subunidades idênticas).

12 11 C 1 = C 1q +C 1r2 +C 1s2 +8Ca ++

13 12

14 13

15 14 Ca ++ C1r C1s C1q C4 C4a b Via Clássica Geração de C3 convertase

16 15

17 Via Clássica Geração de C5-convertase C4b Mg ++ C4a Ca ++ C1r C1s C1q C2a C2 b C3 C3a b

18 Opsonização e fagocitose

19 Remoção de imune-complexos

20 19 REMOÇÃO DE IMUNOCOMPLEXOS ERITRÓCITOS

21 20 Via Clássica Geração de C5-convertase C4b Mg ++ C4a Ca ++ C1r C1s C1q C2a C2 b C3 C3a b C4b2b3b é C5 convertase; ele dirige o complemento para formar o Membrane Attack Complex-MAC

22 Geração de C5 convertase leva ao início da Via Lítica ou MAC (Membrane Attack Complex) Via Lítica

23 Componentes do MAC C6 C9C9 C8 C7 C5

24 23

25 Via Lítica-MAC Ativação de C5 C3b C2 b C4b C5 b C5a

26 Via Lítica-MAC Formação do complexo lítico C5 b C6 C7

27 Via Lítica-MAC inserção do complexo lítico na membrana celular C5 b C6 C7 C8 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9

28 27 VIA LÍTICA

29 28 Atividade de Anafilatoxina Fragmentos C5a e C3a C5aR e C3aR Mastócitos e Basófilos Liberação de Aminas Vasoativas (histamina) Diapedese de Neutrófilos

30 Quimiotaxia

31 30

32 31

33 32 Via da lectina n MBL (Manose Binding Proteins) ligam-se aos resíduos de carboidratos na superfície da bactéria ou outra substância e passam por uma mudança conformacional. MASP1 e MASP2: (Manose Binding Associated Proteins) tornam-se ativadas e clivam C4 e C2 (mimetizam C1 r e C1s) para formar C4b2b. : n A via das lectinas é considerada similar à via clássica

34 Componentes da primeira fase da via de lectinas ligantes de manose C4 MBL C2 MASP1 MASP2

35 Via de lectinas ligantes de manose C4 MBL C4b C4a C4b C2 C2a C2b C4b2b é C3 convertase; ele irá levar à geração do C5 convertase Ele dirige o complemento para formar o Membrane Attack Complex-MAC MASP1 MASP2

36 35

37 36

38 37 Considerações Gerais Não necessita da formação do complexo antígeno-anticorpo Não necessita dos componentes iniciais C1, C4 e C2 C3 é fator essencial nesta via É importante na Imunidade Inata

39 38 Ativadores da Via Alternativa do Complemento Microrganismos pobres em ácido siálico Paredes celulares ricas em polissacarídeos complexos

40 39

41 40 Componentes da Via Alternativa do Complemento Fator B = B Fator D = D Properdina = P C3, C5, C6, C7, C8, C9

42 Componentes da primeira fase da Via alternativa C3 B D P

43 Clivagem espontânea de C3 C3 H2OH2O i B D Geração de C3 convertase complexo C3iBb tem uma meia vida muito curta!!! b C3 C3a b

44 B D b C3b Ativação de C3: Loop de amplificação de formação de C3b C3 C3a b

45 B D BbBb C3b C3 b Ativação de C3: Loop de amplificação de formação de C3b C3b C3a b

46 BbBb C3b C3 BbBb B D b b C3a Ativação de C3: Loop de amplificação de formação de C3b C3b

47 C3a BbBb C3b BbBb BbBb C3a Ativação de C3: Loop de amplificação de formação de C3b C3b

48 C3a BbBb C3b BbBb BbBb C3a Ativação de C3: Loop de amplificação de formação de C3b C3b

49 48 Etapas finais - MAC

50 49 SISTEMA COMPLEMENTO INTEGRADO

51 50 REGULAÇÃO DA ATIVAÇÃO FUNÇÕES BIOLÓGICAS DEFICIÊNCIAS COMPLEMENTO

52 51 SISTEMA COMPLEMENTO

53 52

54 53 Propriedades Biológicas Lise de Membranas Quimiotaxia Opsonização Estimulação de reações inflamatórias Remoção de imunocomplexos

55 54 SISTEMA COMPLEMENTO CONSEQÜÊNCIAS

56 55 SISTEMA COMPLEMENTO CONSEQÜÊNCIAS

57 56 SISTEMA COMPLEMENTO CONSEQÜÊNCIAS

58 57

59 58 SISTEMA COMPLEMENTO CONTROLE DA ATIVAÇÃO As células dos mamíferos, em condições normais, expressam proteínas reguladoras que inibem a ativação do complemento, impedindo, assim, uma lesão das células do hospedeiro mediada pelo complemento As células dos mamíferos, em condições normais, expressam proteínas reguladoras que inibem a ativação do complemento, impedindo, assim, uma lesão das células do hospedeiro mediada pelo complemento Reguladores da ativação do complemento: Complexo INH, Fator H, Fator I, Fator de aceleração do decaimento (DAF), CD 59, Fator P, etc... Reguladores da ativação do complemento: Complexo INH, Fator H, Fator I, Fator de aceleração do decaimento (DAF), CD 59, Fator P, etc...

60 C I NH Quebra de C1qrs C1r C1s C1q C1r C1s

61 Dissociação das subunidades de C3 convertase via DAF (decay acceleration factor) Ações do DAF 1) desloca o C3b- ligado ao fator Bb ( impede a formação de C3 convertase da Via Alternativa) B bb C3b Membrana Celular DAF CR1 B b

62 Impede a ligação do fator B para formar C3 convertase C3b 2) Evita a ligação do fator B em C3b B Membrana celular DAF CR1

63 Membrana Celular C3b B b H I iC3b Clivagem proteolítica de C3b pelo Fator I e dissociação pelo Fator H B b I iC3b DAF CR1 DAF CR1 Fator H: dissociador de C3 convertases Fator I: 1) Clivagem de C3b

64 Degradação de C3b proveniente de hidrólise pelo Fator I C3b iC3b II C3dg C3c Fator I: 1) Clivagem de iC3b

65 Estabilização de C3b e ativação de C5 C3b C3b encontra um protetor na membrana C3 C3a b B D b P Este C5 convertase é estável e atua na Via alternativa do complemento

66 65 CD59: Impede a formação de MAC pois inibe a ligação de C9

67 Vias de ativação do complemento VIA CLÁSSICA VIA ALTERNATIVA ativação de C5 VIA LÍTICA DE ATAQUE A MEMBRANA Dependente de anticorpo VIA LECTINAS independente de anticorpo Ativação de C3 e geração de C5 convertase

68 Resumo das funções das proteínas do Complemento Benéficas: Opsonização para potenciar a fagocitose Quimiotaxia e ativação de fagócitos Lise de bactéria e células infectadas ou transformadas Regulação da resposta de anticorpos Limpeza de imune-complexos Fagocitose de células apoptóticas Maléficas: Inflamação, anafilaxia

69 68 DEFICIÊNCIAS DO COMPLEMENTO

70 69 Deficiências do Complemento na Via Clássica ComponenteDoençaMecanismo C1, C2, C4Predisposição ao Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLE) Resulta em aumento de imune complexos insolúveis nos tecidos e inflamação

71 70 Deficiências do Complemento na Via das Lectinas ComponenteDoençaMecanismo MBLSusceptibilidade a infecções bacterianas em crianças ou imunosuprimidos Incapacidade de ativar o complemento pela via das lectinas

72 71 Deficiências do Complemento na Via Alternativa ComponenteDoençaMecanismo Fatores B ou DSusceptibilidade a infecções por bactérias piogênicas (formadoras de pús) Deficiência na opsonização de bactérias C3Susceptibilidade a infecções bacterianas Deficiência na opsonização e incapacidade de ativar Complemento até a formação de MAC C5, C6, C7 C8, ou C9Susceptibilidade a infecções por bactérias Gram- negativas Incapacidade de destruir a membrana de bactérias Gram-negativas por MAC

73 72 Deficiências do Complemento na Via Alternativa (cont.) ComponenteDoençaMecanismo Properdina (ligada ao X) Susceptibilidade a meningite meningocócica Incapacidade de opsonização Fatores H ou IDeficiência de C3 e Susceptibilidade a infecções bacterianas Ativação incontrolada da via alternativa resultando em depleção de C3

74 73 Via das Lectinas: MBL infecções infantis


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