Complemento.

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1 Complemento

2 Complemento x Anticorpo
Anticorpo no soro: - adquirido e específico - termoestável  Complemento no soro: pré-existente e inespecífico termolábil

3 Proteínas do Complemento: história
Descobertas em 1894 por Bordet Representam atividade lítica para o soro fresco A atividade lítica é destruída quando o soro é aquecido a 56°C por 30 min São ativadas em cascata Complement refers, historically, to fresh serum capable of lysing antibody (Ab)-coated cells. This activity is destroyed (inactivated) by heating serum at 56EC for 30 minutes. The lytic activity of complement is decreased in certain diseases, e.g. SLE, serum sickness, chronic infections, complement deficiencies, etc.

4 * = ou soro aquecido a 56º C por 30 minutos
Ensaio Teste Ensaio Reação de Aglutinação Lise Soro Fresco anti-X + Soro Velho* anti-X - Soro Fresco não imune Soro Velho* anti-X + Soro Fresco não imune * = ou soro aquecido a 56º C por 30 minutos

5 SISTEMA COMPLEMENTO Composto de aproximadamente 30 proteínas
Início de síntese no primeiro trimestre da vida fetal Produzidas no fígado e por macrófagos Há 3 maneiras para ocorrer ativação: Via Clássica - depende de Ac Via Alternativa Via das Lectinas

6 Componentes da “Cascata” do Complemento

7 SISTEMA COMPLEMENTO

8 Via Clássica

9 Componentes da primeira fase da Via Clássica
C1r C1s C1q C4 C3 C2 Chelating agents dismantle the C1 complex and are anti-complementary. Heat destroys the C2 component. Sample for C measurement should be drawn in a green-top vial (no EDTA), must be kept cold and tested as soon as possible. Complexo C1

10 Complexo C 1 3 tipos de subunidades: C1q, C1r e C1s
Em cada complexo C1qrs, há duas moléculas C1r e C1s e uma de C1q (6 subunidades idênticas).

11 C1 = C1q+C1r2+C1s2+8Ca++

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14 Via Clássica Geração de C3 convertase
b Ca++ C1r C1s C1q C4

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16 Via Clássica Geração de C5-convertase
C1r C1s C1q C3a b Mg++ C3 C4b C2 b

17 Opsonização e fagocitose

18 Remoção de imune-complexos

19 REMOÇÃO DE IMUNOCOMPLEXOS
ERITRÓCITOS

20 Via Clássica Geração de C5-convertase
C1r C1s C1q C3a b C4b2b3b é C5 convertase; ele dirige o complemento para formar o “Membrane Attack Complex”-MAC Mg++ C4b C3 C2 b

21 Via Lítica Geração de C5 convertase leva ao início da
Via Lítica ou MAC (“Membrane Attack Complex”)

22 Componentes do MAC C7 C6 C5 C8 C 9

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24 Via Lítica-MAC Ativação de C5
b C5a C5 C3b C4b C2 b

25 Via Lítica-MAC Formação do complexo lítico
b C7

26 Via Lítica-MAC inserção do complexo lítico na membrana celular
9 C 9 C 9 C 9 C 9 C 9 C 9 C 9 C 9

27 VIA LÍTICA

28 Atividade de Anafilatoxina
Fragmentos C5a e C3a C5aR e C3aR Mastócitos e Basófilos Liberação de Aminas Vasoativas (histamina) Diapedese de Neutrófilos

29 Quimiotaxia

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31 VIA DAS LECTINAS

32 Via da lectina MBL (“Manose Binding Proteins”) ligam-se aos resíduos de carboidratos na superfície da bactéria ou outra substância e passam por uma mudança conformacional. MASP1 e MASP2: (“Manose Binding Associated Proteins”) tornam-se ativadas e clivam C4 e C2 (mimetizam C1 r e C1s) para formar C4b2b. : A via das lectinas é considerada similar à via clássica

33 Componentes da primeira fase da via de lectinas ligantes de manose
MBL C4 MASP2 MASP1 C2

34 Via de lectinas ligantes de manose
C4b2b é C3 convertase; ele irá levar à geração do C5 convertase Ele dirige o complemento para formar o “Membrane Attack Complex”-MAC C4b C4a C2a C2b C4b C4 C2b C2 MASP2 MASP1 MBL

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36 VIA ALTERNATIVA

37 Considerações Gerais Não necessita da formação do complexo antígeno-anticorpo Não necessita dos componentes iniciais C1, C4 e C2 C3 é fator essencial nesta via É importante na Imunidade Inata

38 Ativadores da Via Alternativa do Complemento
Microrganismos pobres em ácido siálico Paredes celulares ricas em polissacarídeos complexos

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40 Componentes da Via Alternativa do Complemento
Fator B = B Fator D = D Properdina = P C3, C5, C6, C7, C8, C9

41 Componentes da primeira fase da Via alternativa
B C3 D P

42 Clivagem espontânea de C3
Geração de C3 convertase D b i H2O B C3a b C3 C3 complexo C3iBb tem uma meia vida muito curta!!!

43 Ativação de C3: Loop de amplificação de formação de C3b

44 Ativação de C3: Loop de amplificação de formação de C3b
Bb C3b C3a

45 Ativação de C3: Loop de amplificação de formação de C3b
Bb B b C3a C3b C3b C3 Bb C3b C3a C3a

46 Ativação de C3: Loop de amplificação de formação de C3b
Bb Bb C3b C3b C3b Bb C3b C3a C3a C3a

47 Ativação de C3: Loop de amplificação de formação de C3b
Bb Bb C3b C3b Bb C3b C3a C3a C3a

48 Etapas finais - MAC

49 SISTEMA COMPLEMENTO INTEGRADO

50 COMPLEMENTO REGULAÇÃO DA ATIVAÇÃO FUNÇÕES BIOLÓGICAS DEFICIÊNCIAS

51 SISTEMA COMPLEMENTO

52 PROPRIEDADES BIOLÓGICAS
SUMÁRIO DAS PROPRIEDADES BIOLÓGICAS DO COMPLEMENTO

53 Estimulação de reações inflamatórias Remoção de imunocomplexos
Propriedades Biológicas Lise de Membranas Quimiotaxia Opsonização Estimulação de reações inflamatórias Remoção de imunocomplexos

54 SISTEMA COMPLEMENTO CONSEQÜÊNCIAS

55 SISTEMA COMPLEMENTO CONSEQÜÊNCIAS

56 SISTEMA COMPLEMENTO CONSEQÜÊNCIAS

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58 SISTEMA COMPLEMENTO CONTROLE DA ATIVAÇÃO
As células dos mamíferos, em condições normais, expressam proteínas reguladoras que inibem a ativação do complemento, impedindo, assim, uma lesão das células do hospedeiro mediada pelo complemento Reguladores da ativação do complemento: Complexo INH, Fator H, Fator I, Fator de aceleração do decaimento (DAF), CD 59, Fator P, etc...

59 Quebra de C1qrs C1r C1s C1r C1s C1q C INH

60 Dissociação das subunidades de C3 convertase via DAF (decay acceleration factor)
Ações do DAF 1) desloca o C3b-ligado ao fator Bb (impede a formação de C3 convertase da Via Alternativa) B b B b C3b Membrana Celular DAF CR1

61 Impede a ligação do fator B para formar C3 convertase
2) Evita a ligação do fator B em C3b C3b B Membrana celular DAF CR1

62 Clivagem proteolítica de C3b pelo Fator I e dissociação pelo Fator H
Fator H: dissociador de C3 convertases B b Fator I: 1) Clivagem de C3b C3b B b H C3b iC3b DAF CR1 I iC3b DAF I CR1 Membrana Celular

63 Degradação de C3b proveniente de hidrólise pelo Fator I
Fator I: 1) Clivagem de iC3b C3b iC3b C3dg C3c I

64 Estabilização de C3b e ativação de C5
C3a b C3b encontra um protetor na membrana Este C5 convertase é estável e atua na Via alternativa do complemento D b P B C3b C3

65 CD59: Impede a formação de MAC pois inibe a ligação de C9

66 Vias de ativação do complemento
VIA CLÁSSICA VIA LECTINAS VIA ALTERNATIVA independente de anticorpo Dependente de anticorpo Ativação de C3 e geração de C5 convertase ativação de C5 VIA LÍTICA DE ATAQUE A MEMBRANA

67 Resumo das funções das proteínas do Complemento
Benéficas: Opsonização para potenciar a fagocitose Quimiotaxia e ativação de fagócitos Lise de bactéria e células infectadas ou transformadas Regulação da resposta de anticorpos Limpeza de imune-complexos Fagocitose de células apoptóticas Maléficas: Inflamação, anafilaxia

68 DEFICIÊNCIAS DO COMPLEMENTO

69 Deficiências do Complemento na Via Clássica
Componente Doença Mecanismo C1, C2, C4 Predisposição ao Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLE) Resulta em aumento de imune complexos insolúveis nos tecidos e inflamação 69

70 Deficiências do Complemento na Via das Lectinas
Componente Doença Mecanismo MBL Susceptibilidade a infecções bacterianas em crianças ou imunosuprimidos Incapacidade de ativar o complemento pela via das lectinas 70

71 Deficiências do Complemento na Via Alternativa
Componente Doença Mecanismo Fatores B ou D Susceptibilidade a infecções por bactérias piogênicas (formadoras de pús) Deficiência na opsonização de bactérias C3 Susceptibilidade a infecções bacterianas Deficiência na opsonização e incapacidade de ativar Complemento até a formação de MAC C5, C6, C7 C8, ou C9 Susceptibilidade a infecções por bactérias Gram-negativas Incapacidade de destruir a membrana de bactérias Gram-negativas por MAC 71

72 Deficiências do Complemento na Via Alternativa (cont.)
Componente Doença Mecanismo Properdina (ligada ao X) Susceptibilidade a meningite meningocócica Incapacidade de opsonização Fatores H ou I Deficiência de C3 e Susceptibilidade a infecções bacterianas Ativação incontrolada da via alternativa resultando em depleção de C3 72

73 Via das Lectinas: MBL infecções infantis