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Proteínas de fase Aguda & Sistema de Complemento.

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Apresentação em tema: "Proteínas de fase Aguda & Sistema de Complemento."— Transcrição da apresentação:

1 Proteínas de fase Aguda & Sistema de Complemento

2 Proteínas Inflamatórias (PFA) Estão na sua maioria no plasma e são produzidas por hepatócitos em resposta a citoquinas ditas inflamatórias, como IL-6, IL-1 e TNF, libertadas por macrófagos e NK. Estas PFA podem ser produzidas de novo pós infecção- CRP ou já estar presentes em níveis séricos baixos e depois»»- Fibrinogénio

3 Proteínas Inflamatórias (PFA) Apesar de serem detectadas pós-infecção, também estão associadas a danos tecidulares causados por outro tipo de doenças, ex:Artrite Reumatóide. Possuem várias funções nas quais se destacam a activação do sistema de complemento, a opsonização de microorganismos invasores e a limitação de danos tecidulares causados pelos mesmos. Destacam-se a : -CRP ( C-Reactive protein) -SAA ( Serum amyloid protein A ) -MBP ( Mannose binding protein )

4 Proteínas Inflamatórias (PFA) Resposta Inflamatória Aguda

5 Sistema de Complemento

6 Deste sistema fazem parte cerca de mais de 30 proteínas solúveis presentes constitutivamente no sangue (»5%) na sua forma inactiva São sintetizadas por hepatócitos e monócitos e têm um papel pivot na resposta inata Os factores de complemento são designados por números ou letras: os fragmentos peptídicos derivados da activação de um componente designam-se por letras minúsculas, sendo o componente a resultante da clivagem, e é sempre o mais pequeno ( excepção do C2a) Resumindo C1 a C9 ou símbolos escritos como por ex. Factor D Fragmentos peptídicos em minusculas ( C3a, C3b) a- menor produto clivado Os fragmentos de complemento interagem formando complexos funcionais que se designam com um traço superior, ex : C4b2a

7 Sistema de Complemento Pode ser activado de 3 maneiras, denominadas vias de activação: 1-Via Clássica- activação por ligação de anticorpos á superfície bacteriana ou antigénica; destes anticorpos apenas IgM e IgG podem activar o sistema 2-Via Alternativa- activação pela ligação dos seus componentes (C3b) a determinadas moléculas á superfície dos micróbios 3- Via das Lectinas- Todos estes 3 meios de activação do sistema derivam na formação do componente C5b a C9 – formação do MAC

8 Sistema de Complemento Funções: 1- Lise de células, bactérias e vírus (MAC) 2- Opsonização, promovendo a fagocitose de antigénios 3- Remoção de complexos imunes da circulação (complexos Ag-Ab) 4- Inflamação e secreção de moléculas que amplificam a resposta imune (secretadas por mastócitos, PMNs,…..)

9 Sistema de Complemento Componentes importantes na activação: C1-Clássica C3b-Alternativa MBP-Lectinas Factor comum a todas as vias: hidrólise do C3 e formação do MAC Anafilotoxinas: C5a, C4a e C3a Citotóxico: C1

10 Sistema de Complemento Via Clássica

11 Nesta via cada molécula C1 tem que se ligar pela suas cabeças globulares a pelo menos 2 sítios Fc do anticorpo, formando uma configuração estável C1-Ab. Quando a IgM pentamérica se liga á porção C1q adquire a configuração de agrafe- activando a via; no entanto a IgM tem que apresentar esta forma, pois a sua forma circulante é planar, não expondo os seus sítios de ligação Fc No caso da IgG esta molécula só possui um único sítio de ligação Fc, logo são necessárias 2 moléculas de IgG, que devem estar juntas num espaço de 30-40nm á superfície da célula target

12 Sistema de Complemento Via clássica C1 é a molécula mais importante na activação desta via do sistema de complemento. Consiste num complexo C1q e 2 moléculas C1r e C1s Activação por uma molécula de IgM ou duas moléculas de IgG Esta via pode ser activada por factores não- imunológicos: certas bactérias, virus ou mesmo células apoptóticas- podem interagir directamente com C1q

13 Sistema de Complemento Via Alternativa Desta via fazem parte alguns componentes- factores únicos, enquanto que na via clássica e das lectinas só fazem parte componentes C

14 Sistema de Complemento Via Alternativa Nesta via a continuação da cascata enzimática passa pela ligação do Factor B ao C3b ( ligação não-covalente) e pela clivagem deste complexo pelo Factor D. A via alternativa culmina também na formação do MAC e amplifica a geração de C3b, via clássica, da resposta imune

15 Sistema de Complemento Via Alternativa Concluindo a proteínas séricas mais importantes nesta via são: MBL- Mannan binding protein- ±idêntica ao C1q da via clássica- reconhece certos carbohidratos á superficie dos microorganismos e inicia a via alternativa C3a : peptido mediador da inflamação (anafilotoxina) C3b : peptido que se liga ao factor B, clivado pelo Factor D Factor B e Factor D formam a C3 convertase Properdina : liga-se ao complexo C3bBb (C3 convertase) tornando-o estável e permitindo a continuação da cascata

16 Sistema de Complemento Via Alternativa/Clássica C3b como OPSONINA

17 Sistema de Complemento Via Alternativa/Clássica C3b remove imunocomplexos

18 Sistema de Complemento Via Alternativa/Clássica Anafilatoxinas C3a, C4a e C5a (importantes no processo inflamatório)

19 Sistema de Complemento Via Alternativa/Clássica C1 - citotoxicidade

20 Sistema de Complemento Sequência Terminal: MAC A sequência terminal de activação do sistema de complemento envolve os componentes C5b,C6,C7,C8 e C9, que interagem sequencialmente para formar a estrutura designada MAC. Este complexo composto de fosfolípidos forma um canal transmembranar que causa a disrupção da célula target/bactéria, através da entrada e saída de moléculas

21 Sistema de Complemento Sequência Terminal: MAC A ligação do C8 ao complexo membranar C5bC7, induz uma alteração conformacional no C8, expondo uma região hidrofóbica que interage com a membrana plasmática Com a polimerização do C9, uma molécula tipo perforina, a cascata termina formando o MAC

22 Sistema de Complemento Sequência Terminal: MAC

23 Sistema de Complemento (resumo) Efeitos Biológicos dos produtos do Sistema de Complemento: - lise membranar causada pela reacção C5b-C9= MAC -resposta inflamatória gerada pela desgranulação dos mastócitos e pela produção de anafilotoxinas -opsonização de antigénios (» fagocitose) -solubilização e remoção de complexos imunes, ex: SLE

24 Sistema de Complemento (resumo) Eficaz na lise de Gram – e Gram+ As bactérias encapsuladas são mais resistentes As proteinas de regulação são as RCA, e são na sua maior parte codificadas por genes presentes no cromossoma 1

25 Sistema de Complemento (regulação) A regulação do sistema de complemento é bastante restricta de maneira ao próprio hospedeiro não sair prejudicado e com doença, daí que existem os chamados Reguladores do Complemento que podem ser: 1- de fase fluida e 2- Cell Bound De fase fluída Inibidor C1 – C1INH (angioedema hereditário) C4 Factor I e factor H Proteína S Cell Bound Receptores C1q Receptores C3 DAF ( decay- accelerating factor) CD59

26 Sistema de Complemento (regulação) As deficiências mais comuns são as do componente C3 – central para as 3 vias, que tornam o indivíduo mais susceptível a infecções bacterianas recorrentes. A deficiência no C1 ( afecta via clássica) é causadora de angioedemas Deficiências em componentes do MAC tornam o individuo susceptivel a infecções bacterianas, apesar de se produzir o C3b

27 Cascata Das Cininas

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29 Cascata das Cininas As cininas (kininas)- bradicinina e lisebradicinina são importantes mediadores da resposta inflamatória. São libertadas por percursores, as kinogenages das quais foram já identificadas 3 tipos: são sintetizadas por hepatócitos e libertadas para o plasma e as suas funções, para além da libertação de cininas são: –co-factores na cascata de coagulação –inibidoras da enzima cisteina protease –parte da resposta inflamatória aguda As cininas são potentes vasoactivos e as suas propriedades incluem a capacidade de aumento da permeabilidade vascular, a vasodilatação, a contracção do musculo liso e a estimulação do metabolismo do ácido araquidónico.


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