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CITOCINAS 18/04/07 A 24/04/07. CITOCINAS Substâncias secretadas pelas células do Sistema Imune que têm como função mediar as funções do Sistema Imunológico,

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1 CITOCINAS 18/04/07 A 24/04/07

2 CITOCINAS Substâncias secretadas pelas células do Sistema Imune que têm como função mediar as funções do Sistema Imunológico, servindo também como mecanismo de comunicação entre as células

3 PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS A produção de citocinas é rápida e autolimitada Suas ações podem ser locais ou sistêmicas Podem agir na mesma célula que a produziu ou em outras Para agir, ligam-se a receptores específicos na membrana das células-alvo. A expressão desses receptores tb é regulada por outras citocinas A resposta à ação das citocinas ocorre como uma expressão de genes nas células-alvo, resultando na produção de novas moléculas, novas funções e até mesmo na proliferação destas.

4 PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS Pleiotropismo Quando uma citocina tem diferentes ações em diferentes tipos celulares

5 Redundância Quando diferentes citocinas possuem um mesmo efeito sobre determinado tipo celular PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS

6 Sinergia Duas ou mais citocinas agem em conjunto para Induzir determinada função na células PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS

7 Antagonismo Duas ou mais citocinas possuem efeitos Contrários entre si em determinado tipo celular PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS

8 CATEGORIAS DE CITOCINAS Mediadores e reguladores da Imunidade Inata Mediadores e Reguladores da Imunidade Adquirida Estimuladores da Hematopoiese

9 COMPARAÇÃO CITOCINAS DA RI INATA X RI ADQUIRIDA

10 Citocinas da Resposta Imune Inata

11 TNF-alpha (Tumor necrosis factor) Principal mediador da resposta inflamatória aguda Produzida por fagócitos mononucleares ativados, NK e mastócitos em resposta a antígenos bacterianos (LPS) Estimulam neutrófilos e monócitos a migrarem para o sítio de infecção Induz a expressão de moléculas de adesão pelas células do endotélio vascular, permitindo assim a migração de células para os tecidos Induz macrófagos e células endoteliais a produzirem quimiocinas Induz a produção de IL-1 por fagócitos momonucleares

12 TNF-alpha (Tumor necrosis factor) Quando produzido em larga escala, em infecções severas, leva a alterações patológicas severas Induz aumento da temperatura corporal no hipotálamo Aumenta a síntese de proteína amilóide A e fibrinogênio pelos hepatócitos (proteínas de fase aguda) Altas quantidades: perda de tônus muscular, bradicardia, trombose vascular, hipoglicemia

13 TNF-alpha (Tumor necrosis factor)

14 IL-1(Interleucina 1) Funciona em conjunto com TNF-a na inflamação Células produtoras: fagócitos mononucleares, neutrófilos, células epiteliais, células endoteliais Sua produção é induzida por moléculas bacterianas (LPS) e por TNF-a.

15 IL-1(Interleucina 1) Mediador da inflamação local – atua sobre endotélio aumentando a expressão de moléculas de adesão. Assim como TNF-a, pode ter efeitos sistêmicos em altas concentrações, como indução de proteínas de fase aguda e febre, mas por si só não causa choque séptico.

16 QUIMIOCINAS Família de citocinas homólogas estruturalmente possuem ação principalmente quimiotática, regulando a migração dos leucócitos para os tecidos. Classificam-se de acordo com sua estrutura molecular: se os resíduos de cisteína que participam das pontes dissulfeto estão juntos (CC)ou separados por n aminoácidos (CX n C) CC atuam principalmente sobre neutrófilos, e CXC atuam sobre monócitos, linfócitos e eosinófilos.

17 QUIMIOCINAS

18 Recrutam células de defesa para o sítio de infecção – aumenta mobilidade celular e afinidade dos receptores para moléculas de adesão Regulam o trânsito dos linfócitos através dos órgãos linfóides periféricos Envolvidas na linfopoiese e na angiogênese

19 QUIMIOCINAS Recrutam células de defesa para o sítio de infecção – aumenta mobilidade celular e afinidade dos receptores para moléculas de adesão Regulam o trânsito dos linfócitos através dos órgãos linfóides periféricos Envolvidas na linfopoiese e na angiogênese

20 QUIMIOCINAS

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22 IL-12 (Interleucina 12) Principal mediador da RI Inata a microorganismos intracelulares e a ponte entre o SI Inato e o Adquirido Produzida pelas células dendríticas e macrófagos ativados, em resposta à identificação de antígenos de microorganismos, quando da apresentação destes à linfócitos T auxiliares

23 IL-12 (Interleucina 12)

24 Estimula a produção de IFN-gamma pelas células NK e pelos linfócitos T. Estimula a diferenciação de linfócitos T CD4 em células Th1 produtoras de interferon. Aumenta a capacidade citotóxica de células NK e de linfócitos CD8 citotóxicos.

25 INTERFERONS TIPO I Dois tipos principais: IFN-alpha e Interferon-beta Produzidos por fagócitos mononucleares (IFN-a) e fibroblastos (IFN-b em resposta à infecção viral. Agem inibindo a replicação viral e aumentando a expressão de MHC Tipo I, na própria células que o produziu e nas células vizinhas.

26 INTERFERONS TIPO I

27 IL 10 (Interleucina 10) Produzida por macrófagos ativados. Função principal de inibir a atividade dos próprios macrófagos (feedback negativo) Inibe a produção de IL-12 e TNF Inibe a expressão de co-estimuladores e de MHC II nos macrófagos CITOCINA REGULADORA DA R.I.

28 Outras Citocinas de Importância IL-6 – produzida por macrófagos, endotélio e fibroblastos, em resposta a IL-1 e TNF, induz a produção de proteínas de fase aguda e serve de fator de crescimento e estímulo em Linf. B IL-15- produzida por macrófagos, é homóloga a IL-12, promove proliferação de NK, servindo de fator de crescimento para Linf. T CD8 IL18- Análoga a IL-1, estimula a produção de IFN pelos Linf. T e NK, indutor da imunidade mediada por células. Produzida por macrófagos.

29 Observe como o SI Inato chama as células de defesa para auxiliá-las a combater as Infecções nos tecidos, e após chamá-las com TNF e IL-1, principalmente, produz IL-12 com intuito de ativar essas células.

30 CITOCINAS DA IMUNIDADE ADQUIRIDA

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32 IL-2 Produzida pelos LT CD4, e em menor extensão, pelos LT CD8 Sua síntese é induzida pela apresentação de antígenos e por co-estimuladores Responsável pela expansão clonal de linfócitos específicos para o antígeno que está sendo apresentado (mitose) Proliferação e diferenciação de NK Proliferação e expansão de Linf. B

33 IL-2

34 IL-4 Produzida por linfócitos subpopulação Th2, mastócitos e basófilos Induz o linfócito B a produzir IgE Estimula Linf. CD4 a se diferenciarem para a subpopulação Th2 Serve como fator de crescimento autócrino para Th2 Antagoniza os efeitos de IFN-gamma nos macrófagos

35 IL-4

36 IL-5 Produzida por Linf. T CD4 subpopulação Th2 e por mastócitos Ativa e estimula o crescimento de eosinófilos, estando então envolvida na imunidade contra helmintos. Estimula o crescimento de Linf. B e induz a produção de IgA.

37 Interferon Gamma Produzida pelos Linf. T CD4 subpopulação Th1, Linf. T CD8, NK Linfócitos secretam IFN-g em resposta a apresentação de antígenos e a IL-12 NK secreta IFN-gamma em resposta a reconhecimento de antígenos microbianos e em resposta à estimulação por IL-12 PRINCIPAL CITOCINA ESTIMULADORA DE MACRÓFAGOS E DA IMUNIDADE CELULAR

38 Interferon Gamma

39 Aumenta a fagocitose, a produção de óxido nítrico e reativos intermediários do oxigênio. Estimula a expressão de MHC Classe I e II, e dos co- estimuladores. Promove a diferenciação de LT CD4 em Th1 efetores e inibe Th2. Induz a produção de anticorpos fixadores do complemento IgG1 e IgG3 em humanos Ativa neutrófilos e aumenta ação citotóxica de NK.

40 Interferon Gamma

41 Fator de Crescimento e Transformação β (TGF-β) Produzida principalmente por Linf..T ativados e por macrófagos estimulados Os Linf. T que produzem TGF-b sintetizam também IL- 10 e IL-4, os quais agem sinergicamente. Inibe a proliferação e a diferenciação de Linf. T e a ativação de macrófagos – CITOCINA REGULADORA Induz a produção de IgA por Linf. B.

42 Linfotoxina – produzida por LT, é análoga ao TNF-a (sendo tb chamada de TNF-b) Ativa células endoteliais e neutrófilos, servindo de ponte entre a RI Adquirida e a inflamação. Implicada também no desenvolvimento dos órgãos linfóides. IL-13- Análoga a IL-4, é produzida por LT Th2, e age sobre macrófagos, inibindo sua ativação e fagocitose, sendo antagônica ao IFN-g

43 Desenvolvimento e Funções das Subpopulações de Linfócitos T Auxiliares Th1 e Th2

44 Quando os linfócitos T são ativados, na apresentação de antígenos por células APC, estes recebem diversos estímulos

45 Esses linfócitos, dependendo do estímulo que recebem quando recebem a apresentação de antígeno, podem se diferenciar em subpopulações diferentes, com diferentes funções

46 As citocinas produzidas por essas subpopulações determinam suas funções efetoras, e também participam do desenvolvimento e da ativação de mais células para sua própria subpopulação.

47 A via de diferenciação Th1 é a resposta aos microorganismos que infectam ou ativam macrófagos e aos que ativam NK. É ativada por microorganismos intracelulares, vírus e protozoários. È induzida por IL-12

48 A via de diferenciação Th2 ocorre em resposta a helmintos e alérgenos, que causam estimulação crônica de LT, com pouca ativação de macrófagos. É induzida por IL-4. Participa de respostas mediadas por IgE e pelos eosinófilos e mastócitos.

49 CITOCINAS HEMATOPOIÉTICAS IL-7 – secretada pelas células estromais da medula óssea, estimula a sobrevivência e a expansão dos precursores da linhagem linfóide. IL-3 – produzida por LTh, atuam sobre os progenitores imaturos da medula, promovendo a expansão das células. GM-CSF (fator estimulador de monócitos e granulócitos) – produzida por LT ativados, macrófagos, células endoteliais e estromais da medula óssea, que atua sobre os progenitores para aumentar a produção de leucócitos, principalmente quando da necessidade de repô-los em processos infecciosos e quando da depleção destes em quimioterapias.

50 CITOCINAS HEMATOPOIÉTICAS

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