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Antonio Carlos Lopes UNIFESP Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina Universidade.

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1 Antonio Carlos Lopes UNIFESP Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina Disciplina de Clínica Médica

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3 Insuficiência Cardíaca Congestiva 1. Ativação neuro-humoral Sistema nervoso simpático Sistema nervoso simpático Sistema renina - angiotensina Sistema renina - angiotensina Arginina - vasopressina Arginina - vasopressina Fator natriurético atrial Fator natriurético atrial 2. Alterações locais Maior liberação da endotelina Maior liberação da endotelina Maior liberação da prostaglandina Maior liberação da prostaglandina Menor atividade do fator relaxante derivado do endotélio - óxido nítrico Menor atividade do fator relaxante derivado do endotélio - óxido nítrico Maior produção local de angiotensina II Maior produção local de angiotensina II Disfunção ventricular esquerda

4 Insuficiência Cardíaca Congestiva O que os Estudos Multicêntricos nos ensinaram Somente conceitos hemodinâmicos não explicam a fisiopatologia da Insuficiência Cardíaca. Somente conceitos hemodinâmicos não explicam a fisiopatologia da Insuficiência Cardíaca. A terapêutica deve ser inicada o mais precocemente possível e objetivar o bloqueio eficiente da resposta neuro-hormonal (Norepinefrina e Angiotensina II). A terapêutica deve ser inicada o mais precocemente possível e objetivar o bloqueio eficiente da resposta neuro-hormonal (Norepinefrina e Angiotensina II). Quanto maior a atividade neuro-hormonal mais eficiente é a resposta terapêutica, comprovando ser a Insuficiência Cardíaca uma endocrinopatia. Quanto maior a atividade neuro-hormonal mais eficiente é a resposta terapêutica, comprovando ser a Insuficiência Cardíaca uma endocrinopatia. A resposta neuro-hormonal ë mecanismo adaptativo da Insuficiência Cardíaca apenas no início da doença, sendo depois deletéria. A resposta neuro-hormonal ë mecanismo adaptativo da Insuficiência Cardíaca apenas no início da doença, sendo depois deletéria.

5 Insuficiência Cardíaca Congestiva Vias de sinalização - crescimento e fenótipo do miócito

6 Insuficiência Cardíaca Congestiva Alterações celulares e moleculares na ICC Estímulo mecânico Estímulo mecânico Peptídeo de crescimento Peptídeo de crescimento Hormônios Hormônios Neurotransmissores Neurotransmissores Alterações moleculares e celulares Excitação-contração Proteínas contráteis e reguladoras Vias de sinalização Alterações estruturais e funcionais de miócito e filamentos Remodelagem

7 Insuficiência Cardíaca Congestiva A B A. Núcleo de miócito de miocardiopatia isquêmica. Núcleo condensado homogênio apoptótico (flexa) e normal (cabeça de flexa). Propidium iodine (x 1.500) B. Núcleo de miócito de miocardiopatia isquêmica. Núcleo condensado homogênio (flexa) e normal (cabeça de flexa). Deoxyuridine triphosphate (x 1.500) Olivetti G et col., N Eng J Med 1997 Apoptose

8 Insuficiência Cardíaca Congestiva Evolução da doença Evolução da doença Deteção precoce de pacientes assintomáticos Deteção precoce de pacientes assintomáticos Estabelecer o prognóstico Estabelecer o prognóstico Terapêutica molecular Terapêutica molecular Bloqueadores de receptores de citocinas Bloqueadores de receptores de citocinas Bloqueadores de receptores de fatores de crescimento Bloqueadores de receptores de fatores de crescimento Terapêutica gênica Terapêutica gênica Alterações celulares e moleculares na ICC Implicações clínicas Estado molecular do miocárdio Estado molecular do miocárdio

9 Insuficiência Cardíaca Congestiva Ação dos glicosídeos digitálicos na ICC Aumenta a contratilidade cardíaca Restabelece a função dos barorreceptores Inibe a reabsorção de sódio no túbulo renal Reduz a liberação de renina pelo rim secundá- ria às ações simpatolítica e tubular renal

10 Insuficiência Cardíaca Congestiva Placebo Digoxina p<0,06 Meses Mortalidade por piora da ICC, % Placebo Digoxina DIG - Digitalis Investigation Group FE 0,45 Digitalis Investigation Group, N Engl J Med, 1997

11 Insuficiência Cardíaca Congestiva Uso de doses fixas de digoxina dependendo da idade e função renal do paciente Se a idade for menor que 70 anos e a Cr plasmática normal: 0,25 mg de digoxina uma vez ao dia Se a idade for maior que 70 anos ou a Cr plasmática elevada: 0,125 mg de digoxina uma vez ao dia Se a idade for maior que 70 anos e a Cr plasmática elevada: 0,125 mg de digoxina dia sim dia não Observações no uso clínico dos digitálicos

12 Insuficiência Cardíaca Congestiva Disfunção sistólica do VE Miocardiopatia dilatada Alterações hemodinâmicas em repouso Terceiro ruído cardíaco Situações com melhor resposta aos digitálicos

13 Insuficiência Cardíaca Congestiva Glomérulo Córtex H+H+H+H+ HCO 3 Na + H2OH2OH2OH2O Cl - Acetazolamida Túbulocontorcidoproximal Na + H2OH2OH2OH2O Cl - Na + Cl - H2OH2OH2OH2O Túbulocontorcidodistal Na + H+H+K+K+H+H+K+K+ EspironolactoneTriantereneAmiloride TiazidaMetalazona Furosemide Ácido etacrínico Bumetanide Dutocoletor Alça de Henle H2OH2OH2OH2O Medula interna Medula externa Transporte ativo Transporte ativo Transporte passivo Transporte passivo Transporte de água e eletrólitos no nefron

14 Insuficiência Cardíaca Congestiva FurosemidaMetolazonaBumetanida Ácido etacrínico IndapamidaHidroclortiazidaClortalidonaEspironolactonaTriantereneAmilorida Diuréticos usados no tratamento de pacientes com ICC

15 Insuficiência Cardíaca Congestiva Tiazídicosde alça Excreção máxima da fração de sódio5% - 10%20% - 25% Clearence renal de água livrediminuiçãoaumento Redução do índice de filtração glomerular < mL/min5 mL/min Efeito no fluxo sangüíneo renalsem efeitoaumenta Liberação de prostaglandinasnãosim Efeito vasodilatador sistêmiconãosim Características farmacológicas dos diuréticos

16 Insuficiência Cardíaca Congestiva Diuréticos - Conduta no paciente refratário Aumentar a dose do diurético Passar a administração oral para endovenosa Acrescentar um segundo/terceiro diurético Acrescentar dopamina e dobutamina Iniciar hemofiltração com ou sem diálise, ou diálise peritoneal diálise peritoneal

17 Insuficiência Cardíaca Congestiva Arritmias ventriculares induzidas por diuréticos Diuréticos Angiotensina II Catecolaminas Depleção K + / Mg ++ Digitálicos Drogas anti-arrítmicas Exacerbação das arritmias ventriculares

18 Insuficiência Cardíaca Congestiva 1,00 0,90 0,80 0,70 0,60 0,50 0,00 1,00 0,90 0,80 0,70 0,60 0,50 0,00 Placebo Espironolactona 30% Meses Probabilidade de sobrevida Randomized Aldactone Evaluation Study - RALES Placebo Spironolactone Placebo Spironolactone Pacientes de risco, n NEJM, 1999

19 Insuficiência Cardíaca Congestiva Placebo Enalapril p=0, Meses Placebo: Enalapril: ,80,70,60,50,40,30,1 Probabiidade de morte cumulativa CONSENSUS - Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study CONSENSUS Trial Study Group, N Eng J Med, 1987 NYHA IV

20 Insuficiência Cardíaca Congestiva 0,400,300,200, Dias Probabilidade de falha do tratamento Placebo/diurético(n=46) Placebo/diurético e I-ECA (n=93) Digoxin/diurético(n=42) Digoxin/diurético e I-ECA (n=85) Probabilidade de piora da ICC no PROVED e RADIANCE trials p<0,037 p<0.001

21 Insuficiência Cardíaca Congestiva Vantagens da inibição da enzima conversora de angiotensina na ICC Melhora sustentada dos parâmetros hemodinâmicos Diminui a atividade neuro-hormonal endógena Melhora a sintomatologia Diminui a necessidade de diuréticos Diminui a necessidade de suplementação de potássio Corrige a hiponatremia Reduz a frequência e a complexidade das arritmias ventriculares Prolonga a sobrevida

22 Insuficiência Cardíaca Congestiva Fatores não preditivos da resposta a longo prazo aos inibidores da ECA na ICC Idade Idade Sexo Sexo Causa da Insuficiência cardíaca Causa da Insuficiência cardíaca Gravidade da Insuficiência cardíaca Gravidade da Insuficiência cardíaca Fração de ejeção ventricular esquerda Fração de ejeção ventricular esquerda Débito cardíaco e pressão pulmonar média Débito cardíaco e pressão pulmonar média Respossta hemodinâmica inicial à droga Respossta hemodinâmica inicial à droga Atividade plasmática de renina Atividade plasmática de renina

23 Insuficiência Cardíaca Congestiva Inibidores da enzima conversora de angiotensina Menor probabilidade de resposta ao tratamento Balanço de sódio positivo atenua a resposta aos inibidores da ECA Balanço de sódio positivo atenua a resposta aos inibidores da ECA Pacientes com edema periférico e pressão atrial direita média >12mmHg Pacientes com edema periférico e pressão atrial direita média >12mmHg Insuficiência renal Insuficiência renal Creatinina plasmática > 3,0mg/dL Creatinina plasmática > 3,0mg/dL

24 Insuficiência Cardíaca Congestiva Inibidores de enzima conversora de angiotensina (ECA) - Efeitos adversos Efeitos colaterais dependentes do sódio Hipotensão Hipotensão Insuficiência renal funcional Insuficiência renal funcional Retensão de potássio Retensão de potássio Efeitos comuns a todos inibidores da ECA Tosse Tosse Edema angioneurótico Edema angioneurótico Efeitos dos inibidores ECA contendo sulfidril Prurido Prurido

25 Insuficiência Cardíaca Congestiva Enzima conversora de angiotensina (ECA) - Risco de complicações relativo à hiperatividade do sistema renina-angiotensina Todos os fatores de risco são indicadores de pacientes com ativação marcada do sistema renina-angiotensina Depleção de sódio Depleção de sódio Tratamento com alta dose de diurético Tratamento com alta dose de diurético Hiponatremia Hiponatremia Sintomatologia avançada Sintomatologia avançada Classe I0% - 10% Classe II5% - 20% Classe III15%-30% Classe IV30% - 50%

26 Insuficiência Cardíaca Congestiva Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) Tratamento de efeitos adversos Efeitos colaterais relativos ao sódio Redução da dose do diurético Redução da dose do diurético Redução da dose do inibidor da ECA Redução da dose do inibidor da ECA Efeitos comuns a todos os inibidores da ECA Uso descontínuo do inibidor da ECA Uso descontínuo do inibidor da ECA Efeitos característicos de alguns inibidores da ECA Mudança para um agente não sulfídrico Mudança para um agente não sulfídrico

27 Insuficiência Cardíaca Congestiva 1,000,950,900,850,800, Probabilidade de sobrevida Follow-up, dias (48 semanas) 46% Losartan 50mg/dia (n=3520 Captopril 150mg/dia (n=370) p=0,035 NYHA: I- II FE < 40% Pitt B et col., Lancet 1997 Randomized trial of Losartan vs. Captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluatiaon of Losartan in the elderly study, ELITE)

28 Insuficiência Cardíaca Congestiva MDC - Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy trial Objetivos: Avaliar o efeito do Metoprolol vs. placebo sobre a mortalidade e necessidade de transplante cardíaco. Avaliar o efeito do Metoprolol sobre a função cardíaca, capacidade de exercício, qualidade de vida e readmissão hospitalar. Follow-up: meses Pacientes: 383 (189 placebo e 194 metoprolol) anos, FE<0,40 Esquema terapêutico: mg/dia (média 108 mg/dia) (Esquema convencional) (Esquema convencional) Resultado: Risco de a transplante reduziu 34% (p=0,058) no grupo Metoprlol Aumento da FE no 6º e 12° mês Aumento da FE no 6º e 12° mês Capacidade de exercício aumenta nos 2 grupos no 6º mês mas apenas no Metoprolol no 12º mês Capacidade de exercício aumenta nos 2 grupos no 6º mês mas apenas no Metoprolol no 12º mês Classe funcional NYHA - melhora no grupo Metoprolol Classe funcional NYHA - melhora no grupo Metoprolol

29 Insuficiência Cardíaca Congestiva Frequência cardíaca, bpm Pressão sistólica, mmHg Índice cardíaco, L/min/m 2 Hjalmarson A et col., Basic Science and Clinical Aspects. New York Marcel Dekker 1993 Efeito dinâmico do Metoprolol na Insuficiência cardíaca PDFVE, mmHg Linha de base Metoprolol Tratamento prolongado ¨ ¨ ¨ ¨ * * NS * p<0,01 ¨ p<0,001

30 Insuficiência Cardíaca Congestiva Metoprolol na ICC por miocardiopatia dilatada NomeSexoNYHACardiomegaliaFEPAFC T.S.A63III3+32%120x80100 P.L.G.66III3+35%120x8098 S.S.56II/III2/3+30%140x8095 L.C.68II/III2/3+33%120x80105 T.S.A63II/III3+41%110x7085 P.L.G.67II/III3+43%100x6087 S.S.56II/III2/3+41%110x6085 L.C.68II2+42%120X8086 Lopes AC 1997 Seguimento: 2 meses a 1 ano

31 Insuficiência Cardíaca Congestiva MetoprololPlaceboPlaceboCarvedilol FEVE, % p<0,05 p<0,05 Linha de base Terapia Gilbert EM et col., Am J Cardiol 1993 Receptores -adrenérgicos e função ventricular esquerda

32 Insuficiência Cardíaca Congestiva NYHAclassefuncional Consumomáximo de oxigênio Fração de ejeção ventricular esquerda * * PlaceboMetoprolol * p<0,05 Efeitos hemodinâmicos e clínicos do Metoprolol na Insuficiência cardíaca Melhora, % Engelmeier RS et col., Circulation 1985 *

33 Insuficiência Cardíaca Congestiva Beta Bloqueadores na ICC 1. Regula atividade dos receptores Importante durante o exercício Importante durante o exercício não explica a melhora da função ventricular esquerda em repouso, pois não há aumento da FC. não explica a melhora da função ventricular esquerda em repouso, pois não há aumento da FC. a densidade dos receptores aumenta rapidamente com Metoprolol e a função ventricular aumenta somente após 1 mês a densidade dos receptores aumenta rapidamente com Metoprolol e a função ventricular aumenta somente após 1 mês 2. Melhora o metabolismo miocárdico 3. Inibe ação do SRA 4. Inibe a liberação da endotelina e citoquinas 5. Melhora o transporte de cálcio no miócito 6. Altera a síntese protéica e a função mitocondrial e do retículo sarcoplasmático

34 Insuficiência Cardíaca Congestiva Tempo, dias Carvedilol Placebo Krum H et col., A H A 1995 Análise de risco de eventos cardiovasculares nos grupos placebo e Carvedilol

35 Insuficiência Cardíaca Congestiva Miocardiopatia dilatada idiopática Miocardiopatia dilatada idiopática Frequência cardíaca elevada pré-tratamento Frequência cardíaca elevada pré-tratamento Norepinefrina plasmática elevada pré-tratamento Norepinefrina plasmática elevada pré-tratamento Fração de ejeção ventricular esquerda acentuadamente diminuída Fração de ejeção ventricular esquerda acentuadamente diminuída Bloqueadores -adrenérgicos - Condições para resposta à terapêutica

36 Insuficiência Cardíaca Congestiva 10,90,80,70,60,50,4 10,950,90,850,80750,70, Doval HC et col., Lancet 1994 Eficácia da Amiodarona em pacientes com miocardiopatia Amiodarona n=256 Controle =260 Dias Mortalidade total Mortalidade por ICC Morte súbita % -sobrevida GESICA - Improved Survival with Amiodarone in Heart Failure trial n=516 Dose: 300mg/dia Complic.: 6,1% (curvas Kaplan-Meier) p=0,016% p=0,016 log: rank test p=0,016 FC > 90 bpm mortalidade 38,4% FC < 90 bmp mortalidade 62,4% 28% 2 anos

37 Insuficiência Cardíaca Congestiva 1,000,950,900,850,800,75 Amiodarona n=743 Placebo n=643 FE =0,31-0, MesesMeses FE 0,30 p=0,05 log-rank test Probabilidade de sobrevida Julian DG et col., para European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators, Lancet 1997 EMIAT - European Myocardial Infarct Amiodarone Trial investigators Estimativa de mortes por arritmia e reanimação cardíaca por grupo e FE Kaplan-Meier

38 Insuficiência Cardíaca Congestiva 1,000,950,900,850,800,75 AmiodaronePlacebo MesesMeses Sobrevida Julian DG et col., para European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators, Lancet 1997 EMIAT - European Myocardial Infarct Amiodarone Trial investigators Estimativa de mortes por qualquer causa por grupo e FE FE =0,31-0,40 FE 0,30 Kaplan-Meier

39 Insuficiência Cardíaca Congestiva Taxa do evento 100 pessoas /dia <2,0 2-2,9 3-3,9 4-4,9 5,0 IsquêmicoSangramento N Engl J Med 1995 Variação do INR Otimização do INR na fibrilação arterial

40 Insuficiência Cardíaca Congestiva R.B. feminino, 72 anos - Eletrocardiograma - ICC por Fibrilação Atrial Lopes AC, 1997

41 Insuficiência Cardíaca Congestiva Lopes AC, 1997 R.B. feminino, 72 anos

42 Insuficiência Cardíaca Congestiva Disciplina Cirurgia Cardiovascular, UNIFESP/EPM J.S. masculino, 55 anos Miocardiopat ia Isquêmica + ICC A P A S A RS V P V S V RS Registro Holter - Cardioversor - Desfibrilador Implantável

43 Insuficiência Cardíaca Congestiva B.P.S. masculino, 43 anos Miocardiopatia dilatada + ICC Disciplina Cirurgia Cardiovascular, UNIFESP/EPM Marcapasso com dupla câmara

44 Insuficiência Cardíaca Congestiva IVIV Hidralazina e Nitratos Hidralazina e Nitratos Nitratos -Bloqueadores Digoxina Inibidores da ECA - Bloq. dos recep. AT1 Diuréticos combinados NYHA I AssintomáticoFE<35-40% I I SintomasLeves I I I Sintomas Médios a graves I V Sintomas Refratários Refratários Tratamento farmacológico da ICC Espironolactona

45 Insuficiência Cardíaca Congestiva Medidas gerais no tratamento da ICC Tratamento das doenças associadas Controle do peso dos pacientes obesos Controle do peso dos pacientes obesos Suspensão do tabagismo Suspensão do tabagismo Tratamento da hipertensão arterial associada, isquemia miocárdica e arritimia cardíaca Tratamento da hipertensão arterial associada, isquemia miocárdica e arritimia cardíaca Correção da anemia e de doenças metabólicas Correção da anemia e de doenças metabólicas Restrição moderada do sal Estímulo ao exerício leve a moderado Considerar o uso de agentes anticoagulantes/ antiagregadores plaquetários


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