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Ruffo de Freitas Júnior ASSOCIAÇÃO DE COMBATE AO CÂNCER EM GOIÁS Update no tratamento avançado: Hormonioterapia Update no tratamento avançado: Hormonioterapia.

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1 Ruffo de Freitas Júnior ASSOCIAÇÃO DE COMBATE AO CÂNCER EM GOIÁS Update no tratamento avançado: Hormonioterapia Update no tratamento avançado: Hormonioterapia

2 Conflito de interesses Pesquisador: Astrazeneca, Roche, GSK, Amgen, Novartis Palestrante: Astrazeneca, Roche, GSK, Pfizer

3 Veronesi et al, 1995

4 Metástase Regionalizado Localizado 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0, Câncer de mama, Goiâna : Sobrevida segundo a extensão da doença (60 meses) Ext Meses p < 0,001 / Localizada (84,1%) Nunes et al UFG, 2011 RCBP & Rede Goiana de Pesquisa em Mastologia

5 Metástase Regional Localizado 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Câncer de mama, Goiânia 1995 – 2003 Sobrevida segundo extensão da doença (120 meses) RCBP Ext Meses p < 0,001 / Localizada (70,2%) Nunes et al UFG, 2011 RCBP & Rede Goiana de Pesquisa em Mastologia

6 História Natural Kennecke H et al. JCO 2010;28:

7 RFJr SERMs Tamoxifeno Raloxifen ANTIESTROGÊNI CO PURO Fulvestranto INIB. DA AROMATASE Tipo I Tipo II Exemestane Letrozol Anastrozol Análogos do GnRH Goserelina

8 Quimioterapia citotóxica Crise visceral Outros padrões de metástases Potencialmente hormônio sensível? Pré-menopausa Pós-menopausa Resposta Tamoxifeno/ Progestágenos Ooforectomia Agonista GnRH Tamoxifen Inibidor Aromatase/ Fulvestranto sim não

9 Discordância entre tu 1 ario e recidiva Estudos prospectivos: n=258 BRITS (UK) DESTINY (Can) Amir et al, ASCO RE: 13% RP: 28% HER2: 5% Mudança na conduta: 16% Biópsias (NNT): 6,3

10 Eficácia de IAs de terceira geração vs tamoxifeno em primeira linha em paciente HR+ TTP SG *Diferença significativa Bonneterre et al 2001 Nabholtz et al 2003 Mouridsen et al 2003 ANA (n=305) 10.7* 40.8 TAM (n=306) LET (n=453) 9.4* 34 TAM (n=454) Bonneterre et al. J Clin Oncol 2000; 18: Nabholtz et al. Eur J Cancer 2003; 39: Mouridsen et al. J Clin Oncol 2003; 21: Robertson et al SABCS 2010 TTP = tempo até progressão SG = sobrevida global

11 Comparação indireta das taxas de benefício clínico em estudos de tratamento de segunda linha Taxa de BC ( RC + RP + DE 24 semanas) (%) Fulvestranto 1 Anastrozol 1 Anastrozol 2 Letrozol 2 Exemestano 3 1 Robertson et al. Cancer 2003; 98: 229–238; 2 Rose et al. Eur J Cancer 2003; 39: Kaufman et al. J Clin Oncol 2000; 18: ; 4 Buzdar et al. J Clin Oncol 2001; 19: Dombernowsky et al. J Clin Oncol 1998; 16: ; 6 Buzdar et al. Cancer 1998; 83: Acetato de megestrol 3 Letrozol 4 Acetato de megestrol 4 Letrozol 5 Acetato de megestrol 5 Anastrozol 6 Acetato de megestrol 6 40% vs 42% 32% vs 35% 30% vs 30% 35% vs 37% 27% vs 23% 41% vs 44%

12 Opções para endocrinoterapia na doença avançada 1 a linha 2 a linha 4 a linha 3 a linha IA não estereoidal ExemestanoFulvestranto ExemestanoTamoxifeno Exemestano ou Fulvestranto

13 A combinação fulvestranto mais letrozol é mais ativa do que qualquer dos agentes sozinho em xenoenxertos tumorais Alteração no volume tumoral médio (%) Semanas Fulvestranto (1mg/dia) Letrozol (10 µg/dia) Fulvestranto (1mg/day) + Letrozol (10 µg/dia) Controle Brodie et al. Clin Cancer Res 2003; 9 (Suppl): 455s-459s

14 SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44

15 SWOG: 0226 Sobrevida livre de progressão Anastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44

16 SWOG: 0226 Sobrevida Global Anastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44

17

18 Anastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto SWOG 0226 vs FACT SWOG 226FACT Uso prévio de Tamoxifeno 40%69% Metástase inicial 39%7%

19 Estudo FACE: Benefício clínico Fulvestranto por linha de tratamento endócrino Steger et al, 2005

20 Câncer de mama avançado (n=4735) Neoadjuvância (n=695) Tamoxifeno ± gefitinibe (n=290) Anastrozol ± gefitinibe (n=174) Letrozol ± trastuzumabe (n=370) Tamoxifeno ± trastuzumabe (n=280) Anastrozol ± trastuzumabe (n=207) Fulvestranto ± trastuzumabe (n=120) Letrozol ± lapatinibe (n=1280) Fulvestranto ± lapatinibe (n=324) Letrozol ± tipifarnibe (n=120) Letrozol ± CCI-779 (n=992) Letrozol ± bevacizumabe (n=378) Letrozol ou anast. ± sorafenibe (n=200) Anastrozol ± gefitinibe (n=206) Gefitinibe ± anastrozol ( n=53) Letrozol ± RAD 001 (n=270) Letrozol ± lapatinibe (n=91) Letrozol ± bevacizumabe (n=75) Sumário de Estudos Clínicos Combinações de agentes hormonais + alvo-dirigidos

21 Doença metastática Estratégia de Inibição Inibição do receptor do FC ErbB2 (CALGB) Em andamento (UCLA) Em andamento Resultado positivo num estudo pequeno (TAnDEM) Fulvestranto (n=120) Tamoxifeno (n=280) Letrozol (n=300) T+A vs A: Taxa de resposta= 20.3 vs 6.8%; SLP= 4.8 vs 2.4 ms; benefício clínico = 42.7 vs 27.9%. ± Trastuzumabe Anastrozol (n=207) Em andamento Trastuzumabe e Tratamento Endócrino

22 0 200 Dias Fulvestranto mais gefitinibe retarda o aparecimento de resistência nos tumores CF-7 / HER2 in vivo Estradiol Fulvestranto Volume tumoral (mm 3 ) Fulvestranto + gefitinibe Massarweh et al. Breast Cancer Res Treat 2002; 76 (Suppl): 571, abs 247

23 Fulvestranto e Trastuzumabe Ca mama RE (+), HER2 (+++)

24 Letrozol (n=91) Doença metastática Neoadjuvante Estratégia de Inibição ErbB1 ErbB2 + Inclui 219 pacientes HER2 + Letrozol (n=1280) Fulvestranto (n=324) ± Lapatinibe HER2+ e/ou HER1+ (CALGB 40302) Lapatinibe e Tratamento Endócrino Inibição do receptor do FC

25 Ligação cross-talk entre as vias de transdução de sinal intracelular Proliferação celular

26 Estudo BOLERO 2 Mulheres pós-menopáusicas com CMM, refratárias à letrozol ou anastrozol Baselga J, et al ECCO/ESMO 2011 Abstract: 9LBA. Resposta global9,5%0,4%P,0,0001 Beneficio clínico33,4%18%P<0,0001 Tempo p/ progres.10,6m4,1mP<00001

27 BOLERO-2: Objetivo primário Tempo livre de progressão

28 Take Home Messages Para tumores hormonio seniveis metastátios, é posível mudar a história natural da doença A endocrinoterapia sequencial permite prolongar a sobrevida, mantendo a qualidade de vida Na recidiva, sempre que possível, rebiopsiar o sitio metastático. O sequencialemto endócrino deve ser individualizado entre IA e fulvestranto. Associação de drogas parece ser uma ótima avenida nos anos porvir.

29 Ruffo de Freitas Júnior Ruffo de Freitas Júnior SBM – Sociedade Brasileira de Mastologia


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