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I Simpósio de Infecção em Transplantes da ABTO I Simpósio Iberoamericano de Infecção em Transplantes 23 - 24 novembro de 2012 São Paulo Brasil PROFILAXIA.

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1 I Simpósio de Infecção em Transplantes da ABTO I Simpósio Iberoamericano de Infecção em Transplantes novembro de 2012 São Paulo Brasil PROFILAXIA DE INFECÇÕES FÚNGICAS EM PACIENTES TRANSPLANTADOS DE ÓRGÃOS SÓLIDOS: COMO EU FAÇO Raquel S. B. Stucchi Unidade de Transplante de Fígado Universidade Estadual de Campinas Campinas, São Paulo - Brasil

2 Infecção Fúngica Invasiva (IFI) em Transplante de Órgãos Sólidos Incidência cumulativa no primeiro ano: ~ 3% Varia coforme o órgão transplantado: intestino delgado (11.6%) e pulmão (8.6%), seguido de fígado (4.7%), coração (4.0%), pâncreas (3.4%) e rim (1.3%). Estudo prospectivo envolvendo 15 centros: mortalidade no primeiro ano: - 40% aspergilose - 34% candidíase - 27% criptococose Fatores relacionados ao hospedeiro e ao ambiente são determinantes para a epidemiologia das infecções fúngicas pos- transplante. Shoham S et Marr KA Future Microbiol. 2012;7(5): *Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):

3 Infecção Fúngica Invasiva (IFI) em Transplante de Órgãos Sólidos Fatores de risco para desenvolvimento de IFI: - exposição ambiental e/ou colonização prévia, - profilaxia anti-fúngica pré-Tx, - grau de imunossupressão Grau de imunossupressão: - tratamento de rejeição - leucopenia - comorbidades ( desnutrição, cirrose,diabetes mellitus and hipogamaglobulinemia) - infecções virais crônicas ( CMV, HCV, HBV e HIV). Shoham S et Marr KA Future Microbiol. 2012;7(5): Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):

4 Infecção Fúngica Invasiva (IFI) por Órgão Transplantado - Espanha Invasive fungal infections in transplant recipients in Spain (01/09/2003 a 01/03/2005) n=2556 Dados obtidos do RESITRA (Rede Espanhola para Estudo de Infecções em Trasplantados [Spanish Network for the Study of Infections in Transplants]) 2003 – transplantes de órgãos sólidos na Espanha Fortún J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56

5 Infecção Fúngica Invasiva (IFI) por Órgão Transplantado - Espanha Invasive fungal infections in transplant recipients in Spain – RESITRA* (01/09/2003 a 01/03/2005) n=2556 Type, No Candida sppAspergillus spp Kidney transplant, (3%) 2 (0.15%) Liver transplant, (3.1%) 5 (0.5%) Heart transplant, (3.8%) 3 (1%) Lung transplant, 1676 (3.6%)10 (5.9%) Pancreas transplant, 53 2 (3.7%) Data from Garrido et al.2 Fortún J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56 *RESITRA (Red Española para el Estudio de Infecciones en Trasplantados

6 Infecção Fúngica Invasiva em Transplante de Órgãos Sólidos - EUA TRANSNET : Transplant Associated Infection Surveillance Network (2001) 23 centros transplantadores nos EUA Estudo prospectivo ( 5 anos: março de 2001 a março de 2006) 15 centros forneceram dados de incidência de IFI em TOS Infecção fúngica confirmada e provável de acordo com os critérios European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSG) pacientes: diversas regiões geográficas/ diversos tipos de transplante >15% de todos os transplantes Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):

7 IFI (n=1208 em 1063 pacientes ) pós TOS (n=16.808) Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8): Incidência cumulativa em 12 meses e incidência cumulativa estratificada por tipo de transplante receptores de órgãos sólidos no período de março de 2001 a março de 2006.

8 Incidência cumulativa de infecção fúngica invasiva aos 6 mese e 12 meses pós transplante Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):

9 Infecção Fúngica Invasiva (IFI) por Órgão Transplantado - EUA Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8): TRANSNET: The Transplant-Associated Infection Surveillance Network

10 IFI em Transplantes de Órgãos Sólidos Profilaxia Benefícios Morbidade Mortalidade Sobrevida do enxerto (efeitos indiretos ) Riscos Toxicidade drogas Interações medicamentosas Infecção tardia / Microorganismos resistentes

11 IFI – Profilaxia Infection prevention in solid organ transplantation Inexistência de ensaios clínicos e Diferenças epidemiológicas nas IFI nos diversos centros transplantadores: NÃO HÁ RECOMENDAÇÃO DEFINITIVA para prevenção de IFI no TOS A redução na incidência das IFI necessita ser analizada junto com os outros tipos de medidas que podem ter sido mais importantes que a profilaxia com antifúngicos na redução das IFI : - otimização dos procedimentos cirúrgicos - manejo da imunossupressão - controle ambiental de certos fungos filamentosos Gavaldà J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):27-33

12 IFI – Fígado Espanha Fatores de Risco Insuficiência renal *( especialemente hemodiálise) Retransplante* Outras causas: hepatite fulminante* grande volume transfusional anastomose biliar com coledocojejunostomia usando a técnica de Y de Roux Reoperação no pós-operatório imediato *: AI precoce Fortún J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56

13 Transplante de Fígado Epidemiologia Incidência: 8 a 15% Agentes Candida spp: mais de 50% dos casos; primeiro mês; 40% mortalidade Aspergillus spp: 15-20% dos casos;1-2 meses; 80% mortalidade Clin Infect Dis 2001;33 (Suppl 1):47-52 Transplantation 2006;12:2-11 Transplantation 2003;75:

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15 Profilaxia Antifúngica Transplante de Fígado Candida profilaxia88% Fluconazol86% Levedura profilaxia Equinocandina 41% Voriconazol25% Polienos18% SINGH N et al. AJT 2008; 8: 426–431 Fluconazol vs não-fluconazol foi associado com alta taxa de infecção fúngica (aspergilose, zigomicose, and scedosporiose, RR 1.5, 95% CI, , p=.04)

16 Profilaxia Antifúngica de acordo com o Risco Multicenter European Survey Fator de risco DrogaNº centros% Nenhum fator de risco Sem profilaxia Fluconazole Itraconazole Amphotericin B Lipid formulation of Amphotericin B Nistatina Not known Algum fator de risco Sem profilaxia Fluconazol Caspofungina Fluconazol OU Itraconazol Amfotericina B Formulação Lipídica de Anfotericina B Voriconazol Desconhecido Anfotericina B OU Caspofungina Fluco OU Vorico OU Caspofungina Vandecasteele E et al. Transpl Int. 2010;23(2):182-90

17 Profilaxia Antifúngica de acordo com o Risco Multicenter European Survey Fator de RiscoNº de Centros DrogaNº de Centros % Re-operação 22 fluconazol anfotericina B % 22.7% Disfunção 1ª enxerto 17 fluconazol % Grd vol transfusional 15 fluconazol % Hepatite Fulminante 10 fluconazol 7 70% Rejeição 7 fluconazol 7 100% Cultura (+) fungo 4 fluconazol 2 50% ABT > 5 dias 4 fluconazol 4 100% Insuf renal/diálise 3 anfo lip/anfo/caspo 1 – % Vandecasteele E et al. Transpl Int. 2010;23(2):182-90

18 Identificação de População com Alto Risco para Infecção após Transplante de Fígado na Era MELD Fatores de alto-risco para infecção foram definidos como: MELD >30 UTI >48 hrs antes do transplante Transfusão intraoperatória >15 unidades Retransplante Diálise pos-transplante ou reoperação Odds ratio para infecção pós transplante foi 1.37, 2.67, 7.56, e 4.73 em receptores com 1, 2, 3, and 4 fatores de alto risco, respectivamente (p<.001) Hsin-YunSun, et al.ATC 2009

19 Transplante de Fígado Fatores de Risco - AI Guidelines for the prevention of invasive mould diseases caused by filamentous fungi by the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology (SEIMC) I. Ruiz-Camps1, J. M. Aguado2, B. Almirante1, E. Bouza3, C. F. Ferrer-Barbera1, O. Len1, L. Lopez- Cerero4, J. L. Rodrı´guez-Tudela5, M. Ruiz6, A. Sole´7, C. Vallejo8, L. Vazquez9, R. Zaragoza10 and M. Cuenca-Estrella5 GEMICOMED (Medical Mycology Study Group of SEIMC) Clin Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl. 2): 1–24 High-risk patients for early IFI: renal clearance techniques, CMV disease, acute liver failure (liver transplant), primary graft failure, re-transplantation Anfo B L 2.5 – 5 mg/kg/d Itraconazol 400mg/d vo Caspofungina 70mg dia1 e depois 50 mg High-risk patients for late IFI: chronic rejection, recurrent liver condition VHC (liver transplant), renal clearance techniques Anfo inalatória

20 Transplante de Fígado como eu faço Profilaxia universal: não Profilaxia dirigida: sim Anfotericina B deoxicolato 1 mg/kg/dia por 3 semanas (ou doses equivalentes de formulações lipídicas) - para pacientes com indicação de diálise ou re-tx ou hepatite fulminante Fluconazol 400 mg/dia por 4 semanas – para pacientes com os demais fatores de risco

21 Transplante de Pulmão Epidemiologia Incidência: % Mortalidade: 30 – 75%

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23 Infecções Fúngicas em Transplante de Pulmão mortalidade micoses invasivas; Forte associação: infecções invasivas X rejeição crônica Profilaxia anti-fúngica é recomendada: rejeição crônica e amostras respiratórias + para Aspergillus; Regimes variam de instituição para instituição estudos clínicos comparativos definir regimes ótimos e pacientes de risco; Tempo de profilaxia: 3 meses (período máximo que a colonização precede a infecção) Profilaxia universal: AmB inalatória 10mg 2x/dia por 3 meses Solé et al Clin Microbiol Infect 2005;11:

24 Transplante de Pulmão: Avaliação do Manejo Duração da Profilaxia Duração da Profilaxia Número de Centros (%) Durante hospitalização inicial 1 (4%) 1 mes 6 (21%) 2 meses 3 (11%) 3 meses 6 (21%) 6 meses 4 (14%) 6 – 12 meses 1 (4%) 12 meses 2 (7%) > 12 meses 1 (4%) Indeterminado 4 (14%) Total 28 (100%) Dummer S. et al. J Heart Lung Transplant 2004;23:

25 Transplante de Pulmão Voriconazol Voriconazol Targeted itraconazole/ inhaled ampho B prophylaxis p Number of invasive fungal infections 1/65 (1.5%) 7/30 (23%) Rate of nonaspergillus infections at 1 year 2/65 (3%) 7/30 (23%) Husain S et al. AJT 2006;6: 3008–3016

26 Comparação da incidência (pessoas anos) de colonização em transplantados de pulmão entre voriconazol e target grupo. Pacientes que receberam profilaxia com voriconazol apresentaram maior incidência de: colonização por Candida: 0.53/person-year versus 0.16/person-year (p = 0.006); elevação enzimas hepáticas; maior interação com imunossupressores (ciclosporina, tracolimus,sirolimus). Husain S et al. AJT 2006;6: 3008–3016 Husain S, et al. AJT 2006;6: 3008–3016

27 Transplante de Pulmão – Espanha AI – Fatores de Risco Estudo envolvendo 156 pacientes e 300 controles: 57% dos casos nos nos primeiros 3 meses após o transplante. AI precoce: colonização prévia das vias aéreas por Aspergillus spp nos 6 meses antes do Tx. AI tardia: rejeição crônica. Colonização por outros fungos filamentosos parece não estar associada a doença invasiva, mesmo na ausência de profilaxia. J. Fortún et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56

28 Transplante de Pulmão Alto risco para aspergilose invasiva. Diretrizes recomendam a profilaxia para: colonizados por Aspergillus antes e/ou no primeiro ano pós-Tx 2 ou mais fatores de risco: - indução com alemtuzumab ou timoglobulina - transplante unilateral - infecção por CMV - rejeição com aumento de imunossupressão - hipogamaglobulinemia adquirida (IgG <400 mg/dl). Profilaxia inclui: anfotericina inalatória, itraconazol voriconazol. Duração: depende da resolução dos fatores de risco. Maioria dos centros indicam profilaxia universal com monoterapia com anfotericina inalatória nos primeiros seis meses ( ou mais ) associado ou não a voriconazol. Spanish Guidelines for prevention of invasive mould diseases Ruiz-Camps I Clin Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl. 2): 1–24

29 Tx Pâncreas – IFI Fatores de Risco ( Candida) Incidência: 9% Agente mais frequente: Candida spp Drenagem vesical (opondo a drenagem entérica) Trombose do enxerto Fístula pancreática para peritôneo CMV Idade do doador maior que a do receptor Fortún J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56

30 Infecção fúngica intra-abdominal: Risco de óbito: 3,0 Comparado com infecção bacteriana intra-abdominal: 50% menor chance de recuperação função pâncreas Tx Pâncreas – IFI Profilaxia Antifúngica # nTaxa IFIp Fluconazol 400 mg/dia 7 dias1086% 0,2 Grupo controle32710% J AmColl Surg. 1996;183:307-16

31 Transplante de Pâncreas como eu fazia/farei….. Profilaxia universal: sim Fluconazol 400 mg/dia EV/VO por 7 dias (profilaxia cirúrgica) Profilaxia dirigida: não

32 Transplante de Rim Incidência: 3,5 a 6% Agentes mais frequentes: Candida spp, Aspergillus spp, Cryptococcus spp Fatores de risco (TOS): Precoce (0-90 dias) - infecção bacteriana - infecção por CMV - insuficiência renal Tardia (> 90 dias) : - idade > 50 anos - maior imunossupressão (rejeição crônica, neoplasias associadas à imunos.) - insuficiência renal Clin Infect Dis 2005;41:52-9.

33 KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Section II: graft monitoring and infections KIDNEY DISEASE: IMPROVING GLOBAL OUTCOMES (KDIGO). Racional Receptor de Tx renal tem risco aumentado de infecção oral e esofageana por Candida sp Clotrimazol tópico oral ou nistatina: eficazes na profilaxia sem absorção sistêmica e sem efeitos colaterais Duração da profilaxia: até o paciente estar estável, com imunossupressão de manutenção American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S59–S62

34 KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Section II: graft monitoring and infections KIDNEY DISEASE: IMPROVING GLOBAL OUTCOMES (KDIGO). Profilaxia para CANDIDA oral e esofageana: clotrimazol oral nistatina ou fluconazol Duração: 1– 3 meses após o transplante 1 mes após tratamento com Ac antitimoglobulina American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S59–S62

35 Transplante de Rim como eu faço….. Nistatina

36 The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the care of heart transplant recipients Recomendação para profilaxia anti-fúngica em transplante cardíaco ( 40 autores, 9 países): 1. Profilaxia anti-fúngica para prevenir candidíase mucocutânea deve ser iniciada assim que o paciente é extubado. Drogas comumente usadas: nistatina ( 4–6 mL, 4 x/dia) ou clotrimazol tópico. Nível de Evidência: C. Costanzo et al. J Heart Lung Transplant 2010;29:914–956

37 Guidelines for the prevention of invasive mould diseases caused by filamentous fungi by the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology (SEIMC) The article reviews the incidence of IFI in different risk populations, and questions related to environmental measures for prevention, control of hospital infections, additional procedures for prevention, prevention of IFI outside of hospital facilities and antifungal prophylaxis are also analysed. Ruiz-Campsl et al Clin Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl. 2): 1–24

38 Environmental Agriculture, gardening, ventilation systems, water distribution, exposure to building materials Marijuana Traveling to or residence in endemic areas Acquired myelosuppression Diabetes, malnutrition, under-nutrition Ventricular assistance (heart transplant) Bronchiolitis obliterans (lung transplant) Prolonged intubation Immunosuppression Pre-transplant immunosuppression Chronic rejection, multiple episodes of acute rejection, high doses of corticosteroids Broad-spectrum antibiotics Myelosuppressive agents (ganciclovir, cotrimoxazole) Lymphocyte depletion (antithymocyte globulins, muromonab CD3, alemtuzumab) Renal insufficiency, dialysis Surgery Primary graft dysfunction, retransplantation Reoperation, high transfusional requirements Multivisceral transplant Intestinal transplant (proximal colon) Contamination of graft Surgical drainage, catheters Virus Co-infection with viral immunomodulators (CMV, HSV, HHV-6, HHV-7, HCV) Fortún J et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56 Table 2. Risk factors associated with invasive fungal infection in transplant recipients - Profilaxia Ambiental

39 Infection prevention in solid organ transplantation Strategies to Reduce Epidemiological Exposure in Transplant Patients: Recommendations 2.Gloves should be used when heavily contaminated material, such as soil or moss, is handled (during gardening, farming, etc.) 4.Marijuana smoking should also be avoided because of its association with exposure to fungal spores from Aspergillus spp. and other organisms (BIII). 6. If possible, transplant recipients should avoid occupational hazards related to the... other infectious risks (animal care settings, construction, gardening or farming). 7. Construction sites, excavations or extremely dusty places are not recommended for transplant recipients 12. The potential infection hazards in the workplace must be considered when evaluating the risk of potential exposures to fungal spores or respiratory viruses in relation to the post-transplant timeline. Gavaldà J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):27-33

40 PROFILAXIA DE INFECÇÕES FÚNGICAS INVASIVAS EM PACIENTES TRANSPLANTADOS UNICAMP TxUniversalDirigida Ambiental Universal FígadoNãoAnfo EV AI Fluco CI Sim PulmãoAnfo inalat.Itra VO AI Sim PâncreasFlucoNão Sim RimNistatinaNão Sim CoraçãoNistatinaNão Sim

41 OBRIGADA !


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