Avaliação de novas estratégias para reforço vacinal contra a coqueluche no município de São Paulo ANGELA CARVALHO FREITAS.

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1 Avaliação de novas estratégias para reforço vacinal contra a coqueluche no município de São Paulo ANGELA CARVALHO FREITAS

2 Justificativa A coqueluche é uma doença que pode levar à infecções secundárias, ao óbito ou à sequelas graves, principalmente crianças < de 1 ano; Há perda da imunidade conferida pela doença ou pela vacina; Além de vacinas para crianças, já há vacina segura para indivíduos maiores de 7 anos (dTpa); Em vários países desenvolvidos já foi introduzido o reforço vacinal na adolescência; A vacina já é aprovada pela ANVISA e disponível em clínicas particulares brasileiras.

3 Objetivos Geral Avaliar novas estratégias de reforço vacinal contra a coqueluche no município de São Paulo. Específicos 1.Desenvolver um modelo matemático efetivo para simular as estratégias de controle da epidemia de coqueluche no município de São Paulo; 2.Estudar a estratégia da introdução de reforço vacinal contra a coqueluche com uma dose da vacina em adolescentes; e, 3.Estudar a estratégia da introdução de reforço vacinal contra a coqueluche com uma dose da vacina em adolescentes e uma dose em adultos.

4 Metodologia Considerando que: A coqueluche é uma doença que tem sua história natural bem conhecida; A doença está estável em nossa população; e, A população do município de São Paulo está estável nos últimos anos e assim deve continuar nos próximos anos; Então: Foi possível formular um modelo matemático dinâmico determinístico; compartimental, do tipo SIR; e, estacionário, isto é, os parâmetros e a evolução do modelo são independentes do tempo.

5 SpIRV Ss pv1(a) pv2(a) λ(a)γ (a) λ(a) α1α2 μ(a) μd(a) μ(a) Representação esquemática da história natural da coqueluche Métodos

6 Sistema de Equações Diferenciais Não-Linear e Não-Homogêneo d/da (Sp) = - λ(a) *Sp - pv1(a)*Sp – µ(a)*Sp d/da (I) = λ(a) *Sp + λ(a) *Ss – gama(a)*I – µ(a)*I – µd(a)*I d/da (R) = gama(a)*I - alfa1*R – µ(a) *R d/da (V) = pv1(a)*Sp + pv2(a)*Ss - alfa2*V – µ(a)*V d/da (Ss) = - λ(a) *Ss + alfa1*R + alfa2*V - pv2(a)*Ss - µ(a)*Ss Métodos λ i =  β(ij) * I j

7 Variáveis Suscetíveis primários (Sp): indivíduos sem contato prévio com a bactéria Bordetella pertussis ou com a vacina contra coqueluche Infectados (I): indivíduos infectados e transmissores da doença Vacinados (V): indivíduos imunes à coqueluche após vacinação Recuperados (R): indivíduos imunes à coqueluche após doença Suscetíveis secundários (Ss): indivíduos que retornam ao estado de susceptibilidade à bactéria Bordetella pertussis após período de imunidade adquirida pela doença ou pela vacinação. Métodos

8 Parâmetros λ(a) = lamdba(a) = força de infecção, varia com a idade  (a) = Gama (a) = 1/média do período de transmissibilidade (até 10a = 17.5d, >10a = 8.5d) Alfa 1 (α1) = 1/média do tempo de imunidade após doença = 1/ 12a Alfa 2 (α2) = 1/ média tempo de imunidade após vacina = 1/8a pv1(a) = vacinação efetiva dos suscetíveis primários pv2(a) = vacinação efetiva dos suscetíveis secundários (vacinação efetiva = cobertura vacinal x eficácia da vacina) μ(a) = mortalidade (dados do DATASUS, por faixa etária, município de SP) μd(a) = letalidade da doença = 2% para < 1ano idade Métodos Obs: todos os valores foram parametrizados para mês

9 Definição da Força de Infecção (λ) λ = coeficiente de incidência da doença, por faixa etária (casos/pessoa-mês), ajustado para melhor representar a doença no município fonte dos dados; Confiabilidade dos dados da Vigilância epidemiológica: melhor para menores de 1 ano (doença mais grave) e durante surtos epidêmicos (aumenta a sensibilidade do sistema de vigilância); São Paulo: notifica pouquíssimos casos de coqueluche; sistema de vigilância sentinela com funcionamento não adequado; sem surtos notificados nos últimos anos; Ribeirão Preto: notificação de surto importante em 2004/2005; maior sensibilidade da vigilância, melhores dados; Métodos

10 Definição da Força de Infecção (λ) Ribeirão Preto: fonte dos dados para definição do coeficiente de incidência por faixa etária; Padronização direta dos dados – Referencial: proporção de infectados em cada faixa etária em relação aos menores de 1 ano, para o ano de 2005: Métodos Recalculados os prováveis nº de infectados nos últimos 6 anos e o número médio de infectados, por faixa etária; Calculado o coeficiente de incidência: casos/pessoa-mês = λ bruto; e, Ajustado o valor de λ para o modelo recuperar o mesmo número médio de infectados estimado = λ por faixa etária efetivamente utilizados. Faixa etária nº de infectados em 2005 nº de infectados / infectados nos menores de 1 ano Menor 1 ano 261 1 a 4 anos 20,08 5 a 9 anos 60,23 10 a 14 anos 60,23 15 a 19 anos 110,42 20 a 39 anos 80,31 > 40 60,23

11 Faixas etárias São 7 faixas etárias, divididas de acordo com os dados da vigilância epidemiológica: 1: < 1 ano de idade 2: de 1 a 4 anos 3: de 5 a 9 anos 4: de 10 a 14 anos 5: de 15 a 19 anos 6: de 20 a 39 anos 7: > de 40 anos (até 70 anos) Métodos

12 Solução das equações Solução numérica Software: Berkeley Madonna (gera nº de indivíduos em cada compartimento do modelo, por idade) Métodos

13 Microsoft Excel : para considerar o contato entre as faixas etárias o cálculo do Beta foi feito através da Matriz de Contato (WAIFW) Solução do problema Métodos

14 Inserção de contato heterogêneo entre as diferentes faixas etárias Passo1: determinação do λ para cada faixa etária (dados sorológicos ou vigilância epidemiológica); Passo2: determinar uma estrutura para matriz de contato que melhor convier para a doença, para a população estudada e para o modelo; Passo3: resolver as equações diferenciais para definir os infectados por faixas etárias. Com esta distribuição calculamos os Betas, com a equação: Métodos λ i =  β(ij) * I j

15 β = taxa de transmissão efetiva = chance de haver um encontro entre um indivíduo suscetível com um indivíduo infectado e o indivíduo suscetível se infectar. Dependente das características da doença e da dinâmica de contatos entre os indivíduos na população. Consideramos que não há mudança nas características da doença e da dinâmica dos contatos, portanto os β são fixos Inserção de contato heterogêneo Métodos λ i =  β(ij) * I j

16 Passo 2 - Matriz de contato – modelo proposto FETA1234567 1B1 (β11)B2 (β 12)B2 (β 13)B2 (...)B5B6B7 2B2 (β 21)B2 (β 22)B2 (β 23)B2 (...)B2B6B7 3B2 (...)B2B3 B5B6B7 4B2 B3B4B5B6B7 5B5B2B5 B6B7 6B6B2B6 B7 7 B2B7 Métodos

17 Passo 2 – Matriz de contato - definição dos valores dos β Métodos

18 Passo 2 - Matriz de contato final Métodos 1234567 18,148E-071,10E-08 4,931E-086,2463E-092,9023E-09 21,10E-08 1,096E-086,2463E-092,9023E-09 31,10E-08 5,72491E-085,7249E-084,931E-086,2463E-092,9023E-09 41,10E-08 5,72491E-088,1672E-084,931E-086,2463E-092,9023E-09 54,931E-081,10E-084,93059E-084,9306E-084,931E-086,2463E-092,9023E-09 66,246E-091,10E-086,24634E-096,2463E-096,246E-096,2463E-092,9023E-09 72,902E-091,10E-082,90228E-092,9023E-092,902E-092,9023E-09

19 1.Introduz-se a vacina para cálculo do novo λ, por faixa etária, considerando a repercussão dos contatos entre as faixas etárias (Excel); 2.Introduz-se as novas vacinações para resolução do sistema de equações diferenciais, através do pv1 e pv2; 3.Novo número de infectados (B. Madonna); 1.Cálculo dos novos λ (Excel); 3.Cálculo do novo nº de infectados (B. Madonna), novos λ... Passos iterativos até a estabilização do novo nº de infectados/lambdas após a introdução da nova vacinação Métodos Passo 3 – Simulação do modelo com repercussão do contato heterogêneo entre as faixas etárias

20 Problema no método...... Mesmo no uso da Matriz de Contato apenas com a vacina atual.... Métodos

21 Dupla Vacinação? 1.RP → ajustada → Madonna (SP) → nº Infectados (SP) → β (SP) sem vacina sem vacina 2.RP → ajustada → Madonna (SP) → nº Infectados (SP) com vacina atual com vacina atual β(SP) Madonna c/ vac atual 3.nº Infectados (SP) → “novo” → “novo” nº de infectados (SP) com vacina atual com vacina atual com vacina atual 4.Há 2 vacinações, “no lambda” e “no Maddona/Infectados”; 5.Correção do nº de infectados, ao multiplicá-lo por um fator (próximo de 2) Métodos

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23 1.Introduz-se a vacina para cálculo do novo λ, por faixa etária, considerando a repercussão dos contatos entre as faixas etárias (Excel); 2.Introduz-se as novas vacinações para resolução do sistema de equações diferenciais, através do pv1 e pv2; 3.Novo número de infectados (B. Madonna); 1.Cálculo dos novos λ (Excel); 3.Cálculo do novo nº de infectados (B. Madonna), novos λ... Passos iterativos até a estabilização do novo nº de infectados/lambdas após a introdução da nova vacinação Métodos Passo 3 – Simulação do modelo com repercussão do contato heterogêneo entre as faixas etárias

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26 Número de reprodução basal (RO) R0 = para cada caso infectado, quantos novos casos são gerados (durante seu período infectante) Importante fator, que possibilita introduzir o conceito da “imunidade de rebanho” Se o R0=1, a doença se mantém Se R0<1, a doença acaba Se R0>1, a doença se expande Métodos

27 Número de reprodução basal (R0) Métodos Ro por faixa etária = Ro,i  Como os dados que tinhamos era discreto:

28 Principais Suposições do Modelo 1.História natural da doença é bem conhecida e a população é grande o suficiente = Modelo Determinístico 2.As características da doença e da dinâmica de contato da população são estáveis = Modelo Estacionário ( variação dos parâmetros com a faixa etária, modelo idependente do tempo) e Beta fixo 3.Introdução de novas vacinas não altera significativamente os Betas = Beta fixo Mesmo com Novas Vacinas Métodos

29 4.Não há estágios intermediários de imunidade ou suscetibilidade 5.Como Ribeirão Preto e São Paulo são cidades com hábitos culturais bastante parecidos, podemos considerar as forças de infecção por faixa etária semelhante nas duas cidades (provavelmente a força de infecção da cidade de São Paulo está subestimada) 6.Há alguma simetria da transmissão da doença entre diversas faixas etárias = Matriz de Contato com apenas 7 elementos diferentes Principais Suposições do Modelo Métodos

30 Resultados 1.Foi desenvolvido um modelo matemático determinístico dinâmico, capaz de reproduzir a epidemia de coqueluche e avaliar novos esquemas vacinais. 2.O modelo permitiu avaliar as diferenças entre as estratégias vacinais propostas para o município de São Paulo, com diferentes coberturas vacinais aos 12 anos e aos 12 e 20 anos.

31 Cobertura vacinal 10% aos 12a 35% aos 12a 70% aos 12a 35% aos 12a 70% aos 20a <1a0,0%52,5%66,1%54,2% 1 a 4a0,0%55,6%77,8%66,7% 5 a 9a11,1%66,7%77,8%63,0% 10 a 14a10,7%67,9%82,1%71,4% 15 a 19a10,0%66,0%80,0%66,0% 20 a 39a5,6%61,1%75,0%69,4% > 40a4,0%56,0%76,0%64,0% Total4,8%59,0%73,4%61,8% Tabela 1 - Redução percentual prevista para os casos de coqueluche, por faixa etária, de acordo com a cobertura vacinal adotada. Resultados Eficácia da vacina = 80%

32 Ro por faixas etárias (atuais) Ro,ivalor atual Ro,11,75 Ro,20,50 Ro,31,31 Ro,40,71 Ro,50,61 Ro,60,20 Ro,70,13 Resultados

33 Cuidados para a análise: O modelo consegue reproduzir o nº de casos nos diferentes compartimentos do modelo de acordo com as idades (faixas etárias) e assim prever a repercussão de perturbadores desta dinâmica; Não é um modelo capaz de reproduzir a epidemia no tempo e portanto não é capaz de prever surtos ou epidemias da doença; Diferenças nos valores dos principais fatores que influenciaram do modelo podem modificar os resultados. Discussão

34 Considerando que: 1.O modelo construído é um bom modelo para representar a epidemia de coqueluche; 2.Que os parâmetros utilizados foram os melhores parâmetros disponíveis para representar a realidade; 3.Que a matriz de contato representa razoavelmente bem as possibilidades de transmissão da doença entre as faixas etárias.

35 Discussão Podemos concluir que: 1.As faixas etárias responsáveis pela perpetuação da coqueluche na população são os menores de 1 ano e de 5 a 10 anos; 2.A vacinação nos adolescentes (12 anos) tem maior repercussão, em todas as faixas etárias, do que a vacinação nos adultos jovens (20 anos); 3.A vacinação aos 12 anos, com cobertura vacinal acima de 35%, reduz mais de 50% dos casos entre os menores de 1 ano;

36 4.Altas coberturas vacinais aos 20 anos são necessárias para haver repercussão mediana nas outras faixas etárias, não havendo, nesta análise, benefício da vacina nesta idade; 5.Não esquecer que a cobertura vacinal atual de vacinas de rotina entre adolescentes e adultos é baixa ( <35% de cobertura vacinal contra hepatite B em adolescentes, e <10% de cobertura vacinal da dT em adultos); 6.Para melhorar o percentual de redução entre os menores de 1 ano, seria interessante o estudo de vacinação de grupos específicos (mães e familiares de RN) e vacinação periódica (a cada 8 a 10 anos). Discussão

37 A vacinação aos 12 anos demonstrou ser uma boa estratégia para redução dos casos de coqueluche; Vacinar os adultos aos 20 anos não é uma estratégia interessante de acordo com este modelo; A realização de um novo modelo para estudar a estratégia de vacinar um grupo específico, que tenha contato maior com os recém-nascidos é recomendada; Conclusão

38 Melhorar os resultados gerados por este modelo é possível e depende da existência futura de melhores dados sobre a doença no município de São Paulo. Para uma primeira aproximação do problema, consideramos que o modelo escolhido funcionou bem.