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Metabolismo do Glicogênio. Glicogênio é a forma de reserva de GLICOSE Encontrado no citoplasma da células hepáticas e musculares sob forma de grânulos.

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1 Metabolismo do Glicogênio

2 Glicogênio é a forma de reserva de GLICOSE Encontrado no citoplasma da células hepáticas e musculares sob forma de grânulos Uma cadeia principal com unidades de glicose em ligação - 1,4. A cada dez resíduos da cadeia principal, ocorrem ramificações com ligação glicosídica - 1,6.

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4 Glicogênio Fosforilase catalisa a fosforólise da ligação (1 4) liberando glicose-1-fosfato glicogênio (n resíduos) + P i glicogênio (n–1 resíduos) + glicose-1-fosfato Catabolismo do Glicogênio (degradação):

5 Piridoxal Fosfato, um derivado da vitamina B 6, é o grupo prostético da Glicogênio Fosforilase

6 A Glicogênio Fosforilase é uma enzima homodimérica sujeita a controle alostérico. Sofre transformações entre as conformaçõesrelaxada (ativa) e tensa (inibida)

7 Pergunta: Por que um inibidor da Glicogênio Fosforilase é adequado para o tratamento do diabetes? Uma classe de drogas desenvolvida para o tratamento do diabetes (cloroindol-carboxamidas), inibe a Glicogênio Fosforilase do fígado alostericamente. Estes inibidores ligam-se na interface, estabilizando a forma inativa (tensa).

8 Enzimas de desramificação Quebram as ligações glicosídicas a(1 6) nos pontos de ramificação

9 Transformação de Glicose-1-fosfato a Glicose-6-fosfato Enzima Fosfoglicomutase glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato

10 A Fosfoglicomutase também atua para que a glicose- 6-P originada na gliconeogênese seja convertida em glicose-1-P para a síntese de Glicogênio glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato

11 No Fígado a Glicose-6-fosfato pela ação da glicose-6- fosfatase faz com que a Glicose seja liberada para o sangue glicose-6-fosfato + H 2 O glicose + P i A glicose-6-fosfatase é essencial para o fígado manter a taxa de glicose no sangue. Esta enzima não existe na maior parte dos outros tecidos

12 No Músculo não há glicose-6-fosfatase A Glicose-6-fosfato vai para a via glicolítica para produzir piruvato, NADH e ATP

13 Degradação do Glicogênio GLICOGÊNIO GLICOSE-1-P GLICOSE-6-P GLICOSE (sangue) GLICÓLISE GLICOGÊNIO FOSFORILASE

14 Síntese do Glicogênio A Fosfoglicomutase também atua para que a glicose- 6-P originada na gliconeogênese seja convertida em glicose-1-P para a síntese de Glicogênio glicose-6-fosfato glicose-1-fosfato

15 glicose-1-fosfato + UTP UDP-glicose + PP i PP i + H 2 O 2 P i glicose-1-fosfato + UTP UDP- glicose + 2 P i Glicose-1-fosfato uridil transferase

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17 A uridina difosfato glicose (UDP-glicose) é o precursor para a síntese de glicogênio

18 A Glicogênio Sintase catalisa a síntese das cadeias de glicogênio UDP-glicose é transferida para a hidroxila do C4 de um resíduo terminal de glicogênio (pré-existente) para formar uma ligação (1 4) glicogênio (n resíduos) + UDP-glicose glicogênio (n +1 resíduos) + UDP

19 Uma enzima de ramificação se encarrega de fazer as ligações (1 6)

20 Síntese do Glicogênio GLICOSE-6-P GLICOSE-1-P UDP-GLICOSE GLICOGÊNIO GLICOGÊNIO SINTASE

21 REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO Se a síntese e degradação não fossem reguladas haveria um gasto inútil de Energia (idem glicólise e neogligogênese) A Glicogênio Fosforilase e a Glicogênio Sintase são reguladas de forma recíproca por MODULADORES ALOSTÉRICOS e por FOSFORILAÇÃO (hormonal)

22 A Glicogênio Fosforilase no músculo tem como moduladores alostéricos: POSITIVO – AMP (ativa a enzima) NEGATIVO - ATP e glicose-6-fosfato (inibem a enzima) quando há muito ATP e G-6-P a degradação do glicogênio é inibida quando há muito AMP (e pouco ATP) a degradação do glicogênio é ativada Portanto REGULAÇÃO ALOSTÉRICA

23 A Glicogênio Sintase no músculo tem como modulador alostérico POSITIVO – glicose-6-fosfato (ativa a enzima) Portanto, quando há muito G-6-P a síntese do glicogênio é ativada a degradação do glicogênio é inibida

24 REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO Regulação por modificação covalente da enzima (fosforilação)

25 Os hormônios glucagon e epinefrina (adrenalina) ativam a cascata do cAMP no fígado e músculo, respectivamente. Glucagon (pâncreas) epinefrina (supra-renal) Ambos os hormônios são secretados em resposta a diminuição da glicose no sangue. Epinefrina também em resposta ao stress

26 CASCATA do cAMP Hormônio liga-se ao seu Receptor na membrana da célula glucagon – fígado epinefrina – músculo Adenilato Ciclase passa da forma Inativa para a forma Ativa Síntese de cAMP catálise ATP cAMP + PP i Adenilato ciclase (inativa) Glucagon ou epinefrina (Receptor na membrana da célula-alvo) Adenilato ciclase (ativa)

27 O HOHO P O AMP cíclico (cAMP) 3, 5 AMP Adenilato ciclase

28 cAMP ativa a Proteína Quinase (PK) Resultado: Glicogênio é degradado A Proteína Quinase (PK) fosforila a Fosforilase Quinase (que passa para a forma ativa) ATP P ( ( c AMP + PP Ativação roteina kinase Proteina kinase inativa) (ativa) ATP ADP Fosforilase quinase (P) (inativa) (ativa) ATP ADP Glicogênio Fosforilase (inativa-) (ativa) (P) Glucagon ou epinefrina

29 Quando DIMINUI a taxa de glicose no sangue, glucagon e epinefrina são secretados, induzem degradação do GLICOGÊNIO, Portanto: AUMENTA o nível de glicose no sangue (secretado pelo fígado)

30 A cascata de cAMP induzida no fígado pelo glucagon tem o efeito OPOSTO na síntese de glicogênio A Glicogênio Sintase é fosforilada pela Proteína Quinase (PK) A fosforilação da Glicogênio Sintase inibe a enzima Síntese de Glicogênio Então, quando DIMINUI a taxa de glicose no sangue, glucagon e epinefrina são secretados, e promovem a Inibição da síntese do GLICOGÊNIO

31 A fosforilação da Glicogênio Sintase inibe a enzima Glicogênio não é sintetizado ATP P ( ( c AMP + PP Ativação roteina kinase Proteina kinase inativa) (ativa) ATP ADP Fosforilase quinase (P) (inativa) (ativa) ATP ADP Glicogênio Fosforilase (inativa-) (ativa) (P) Glicogênio sintase (P) (ativa) (inativa) ATP ADP Hormônio (epinefrina ou glucagon) Adenilato ciclase (active) Adenilato ciclase (inativa)

32 REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO Glucagon (fígado) e epinefrina (músculo) Induzem cascata do cAMP Resultado: - Glicogênio fosforilase ATIVADA (fosforilada) degrada glicogênio - Glicogênio sintase INATIVADA (fosforilada) não há síntese de glicogênio

33 Insulina, produzida pelas células beta do pâncreas em resposta a níveis elevados de glicose no sangue. Insulina ativa uma outra cascata de sinais que promovem a ativação de Fosfoproteínas Fosfatases Estas enzimas catalisam a hidrólise de resíduos de fosfato das Enzimas: Fosforilase, Fosforilase quinase, Glicogênio sintase. Desta forma, a insulina antagoniza os efeitos da cascata de cAMP induzida por glucagon e epinefrina

34 ATP P ( ( c AMP + PP Ativação roteina kinase Proteina kinase inativa) (ativa) ATP ADP Fosforilase quinase (P) (inativa) (ativa) ATP ADP Glicogênio Fosforilase (inativa-) (ativa) (P) Glicogênio sintase (P) (ativa) (inativa) ATP ADP Hormônio (Insulina) Adenilato ciclase (active) Adenilato ciclase (inativa) Proteínas Fosfatases PPP

35 Além disto, a insulina induz o aparecimento de receptores de glicose na membrana das células, fazendo com que glicose seja transportada para o citoplasma No diabetes, glicose acumula-se no sangue

36 Doenças genéticas do armazenamento de glicogênio São deficiências enzimáticas que resultam no acúmulo de glicogênio no fígado ou no músculo

37 Doença Sintomas von Gierke, deficiência da Glicose fosfatase, deficência da Enzima de ramificação em vários órgãos incluindo o fígado Andersen Glicogênio com cadeias muito longas Difunção hepática e morte precoce deficiência muscular da Glicogênio Fosforilase McArdle, Cãimbras musculares deficiência muscular da Fosfofrutoquinase Incapacidade de fazer exercício hipoglicemia em jejum, fígado aumentado Pompe, deficiência da 1,4 glicosidase (lisossoma) Acúmulo generalizado de glicogênio, insuficiência cardio-respiratória, morte precoce

38 Interconexão das Vias do Metabolismo da Glicose

39 GLICOSE-6-P Via das Pentoses Ribose +NADPH Glicogênio Acetil CoA Ciclo de Krebs Piruvato Glicólise Gliconeogênese Glicose Glicose-6-fosfatase Aminoácidos

40 GLICOSE-6-P Via das Pentoses Ribose +NADPH Glicogênio Acetil CoA Ciclo de Krebs Piruvato Glicólise Gliconeogênese Glicose Glicose-6-fosfatase Aminoácidos Ácidos Graxos Triacilgliceróis Glicerol

41 CONCLUSÃO COMER CARBOIDRATO, ENGORDA !!!! (infelizmente...)


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