Introdução a biofarmácia comprimidos

Definição Forma farmacêutica mais utilizada por via oral; Formas farmacêuticas sólidas obtidas: 1) Pela compressão de pós ou grânulos utilizando matriz e punções; 2) Pela moldagem forçando o material umedecido no molde (triturados para serem usados no preparo de outra formulação) Variação: tamanho, forma, espessura, coloração (identificação), dureza, desintegração e liberação (imediata, retardada, repetida e sustentada)

Classificação Liberação imediata Dispersíveis Mastigáveis Deglutição com água e desintegração no estômago, para liberação das partículas do fármaco que sofrem dissolução nos fluidos do TGI e posterior absorção no intestino Aspirina , AAS, Anador Dispersíveis O comprimido é colocado num copo com água sofrendo desintegração e solução formada é deglutida Problemas de dores estomacais e gastrite, crianças e idosos que tem dificuldade de deglutir cp Biofenac dispersível, cataflan D, Mastigáveis Administrados na cavidade bucal, sendo a desintegração rápida e suave devido ao ato da mastigação. Indicação: crianças e idosos com dificuldade de deglutição Ex.: Polivitamínicos e vermífugos (desintegração e dissolução bucal e ação intestinal ou sistêmica) Antiácidos: (desintegração bucal e ação estomacal)

Classificação Bucal ou pastilhas Sublingual O comprimido sofre desintegração lenta, o fármaco é liberado lentamente para ação na cavidade bucal Indicação: administração local (tópica) Ex.: nistatina para tratamento de candidíase bucal Anestésicos e antibióticos para amidalite Sublingual O comprimido é colocado na mucosa abaixo da língua e sofre desintegração imediata para liberação do fármaco. Mucosa sublingual: muito úmida, fina e ricamente vascularizada Ação cardíaca: após absorção o fármaco vai direto para o coração Ex.: nitroglicerina para tratamento da angina

Classificação Intravaginal Efervescentes Administração de fármacos na mucosa vaginal Ex.: Naxogin (nistatina, nimizarol e cloranfenicol) Efervescentes Apresentam um sistema ácido-base (ácido cítrico-bicarbonato) que em contato com a água produz gás (CO2) que facilita a desintegração do comprimido e dissolução do fármaco (início da ação mais rápida) Obtidos por compressão dos sais na forma de grânulos ou substâncias que liberam gases em contato com a água Exemplos: paracetamol, aspirina efervescente, antiácidos (sonrisal)

Classificação Comprimidos obtidos por múltipla compressão Permite veiculação de fármacos incompatíveis em compartimentos diferentes Melhora a aceitação do produto (Estratégia de Marketing) Existem 2 tipos de sistemas: Sistema de dupla camada: Ex.: Coristina D Sistema reservatório:

Vantagens Formas farmacêutica sólida mais estável que a líquida; Excelente conservação (baixo teor de umidade inibe crescimento microbiano); Fáceis de serem produzidas em larga escala, o que torna o produto barato; Doses precisas, quando bem produzidos Possibilidade de revestimento para proteção do fármaco, liberação modificada (retardada ou repetida); Facilidade de transporte, administração simples, conveniente, segura.

Desvantagens Fármacos pouco solúveis apresentam baixa absorção (Classificação Biofarmacêutica: Classe IV) Desintegração pode causar problemas de irritação gástrica.

Produção de comprimidos Obtidos por compressão de pós e grânulos utilizando matriz e punções. FLUIDEZ – escoamento livre do alimentador para a matriz da máquina de compressão/ pode ser melhorada pela adição de lubrificantes e deslizantes COMPRESSIBILIDADE – pós ou grânulos devem formar uma unidade compacta após compressão/ pode ser melhorada pela adição de aglutinante seco ou úmido. GRÂNULOS TEM MELHOR FLUIDEZ E COMPRESSIBILIDADE QUE OS POS E POR ISSO SÃO UTILIZADOS NA FABRICAÇÃO DE COMPRIMIDOS

Métodos de preparação Granulação via úmida (grânulos) Granulação via seca (grânulos) Compressão direta (mistura de pós)

Métodos de preparação Granulação via úmida (grânulos) Granulação transforma a mistura de pós em grânulos, melhorando a fluidez e a compressibilidade

Operações da granulação via úmida 1- Mistura (fármaco, diluente, desintegrante) 2- Molhagem dos pós (Solução do aglutinante) e Granulação (Tamis) 3- Secagem do granulado (Estufa) 4- Tamisação (ajuste de granulometria) 5- Mistura (lubrificante e deslizante) 6- Compressão (máquinas excêntricas e rotativas): matriz e punções GRANULADOR ESTUFA LEITO FLUIDIZADO MISTURADOR

Operações da granulação via úmida GRANULADOR ESTUFA MISTURADOR Profa. Raquel Rennó Braga - Farmacotécnica I

Operações da granulação via úmida Atualmente a granulação pode ser efetuada em equipamento sofisticado LEITO FLUIDIZADO: mistura de pós, granulação e secagem é efetuada no mesmo equipamento com economia de custo, espaço e tempo. Leito fluidizado

Operações da granulação via úmida Máquina de compressão Korsch Pharmapress 1.000.000 de cp/h

Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: DILUENTES: Excipientes que fornecem volume à formulação permitindo ajuste do peso do comprimido (concentração variável) Biofarmácia : Deve ser quimicamente inerte, não higroscópico, biocompatível, possuir boas propriedades biofarmacêuticas (hidrossolúvel), possuir boas propriedades técnicas (compactabilidade e capacidade de dissolução), gosto aceitável e baixo custo. Exemplos: lactose, sacarose amido, celulose microcristalina, fosfato de cálcio

Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: DESINTEGRANTES: Excipientes que promovem a desintegração dos comprimidos (uso de 2 a 10%) Absorvem água (intumescem), expandem volume e rompem o comprimido. Exemplos: amido, glicolato de amido sódico, celulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona de cadeia cruzada (crospovidona – 2 a 5%) Influência na biodisponibilidade: aumento da área superficial - dissolução Podem ser adicionados no(a): Mistura de pós para o preparo do granulado (desintegrante intragranular) Granulado pronto antes da compressão (desintegrante extragranular)

Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: AGLUTINANTES: Excipientes que melhoram as propriedades de coesão entre as partículas possibilitando a formação de grânulos (concentração de 2 a 10%) e conferem maior resistência (dureza) aos comprimidos Exemplos: soluções de amido (10-20%), amido pré-gelatinizado, glicose (20-25%), sacarose, gelatina, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona Molhagem: adição de solução do aglutinante no pó e formação de uma massa úmida e coesa. CUIDADO: excesso de líquido forma grânulos duros (ruim) falta de liquido forma grânulos friáveis (desprendem pós)

São Tres os tipos de desintegração: Macrogranular Microgranular micronisada

Tres tipos de desintegrantes 1. solúveis 2. insolúveis 3. amidos

Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: LUBRIFICANTES: Reduzem o atrito entre o comprimido e a superfície metálica da matriz e dos punções facilitando a ejeção do comprimido (concentração de 0,1 a 1%) Exemplos: ácido esteárico, estearato de magnésio (0,25 a 2%), parafina líquida Influência na biodisponibilidade: retardam a molhabilidade e a absorção CUIDADO: a superfície dos comprimidos podem ficar cobertas com lubrificantes que são hidrofóbicos, retardando a desintegração.

Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: DESLIZANTES: Excipientes que melhoram as propriedades de fluxo dos pós ou grânulos do alimentador para a matriz da máquina de compressão Concentração de 0,1 a 1% Exemplo: óxido de sílica coloidal (Aerosil)

Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: MOLHANTES: Excipiente de fármacos pouco solúveis ou hidrofóbicos para favorecer a molhabilidade. Surfactantes (tensoativos aniônicos e não iônicos) Influência na biodisponibilidade: facilitam o contato com os líquidos gastrointestinais, facilitando a molhagem e favorecendo a dissolução Exemplos: Lauril sulfato de sódio 1 a 2%, docusato de sódio 0,5% (aniônico) Polisorbato 80, 20, 60, lecitina de soja (não-iônico) CUIDADO: Tensoativos aniônicos incompatíveis com fármacos catiônicos

Compressão Matriz Punções O granulado flui do alimentador para o orifício da matriz; Punção superior desce e comprime o granulado formando o comprimido; Punção superior retrai-se; Punção inferior eleva-se e ejeta o comprimido iniciando um novo ciclo. Ajuste da profundidade da matriz e o volume de granulado ou pó que preencherá a mesma: determina o peso do comprimido Formato das punções e matrizes utilizados na compressão: determina o diâmetro e a forma dos comprimidos

Compressão Matriz Punções

Compressão Tipos de máquinas de compressão: Excêntrica Uma matriz/ um par de punções; Velocidade de compressão: 150 – 200cp/min; Produção em pequena escala; Desenvolvimento e escala piloto.

Excêntrica Matriz Punções

Compressão Tipos de máquinas de compressão: Rotativa Varias matrizes/ conjunto de punções; Velocidade de compressão: 10.000cp/min; Produção em grande escala; (600.000 cp/hora)

Rotativa

Métodos de preparação Granulação via seca (grânulos) A granulação é efetuada pela adição do aglutinante seco como Celulose microcristalina e Crospovidona. 1- Mistura de pós (fármaco, diluente, desintegrante, aglutinante seco, lubrificante e deslizante); 2- Compactação em comprimidos grandes (briquetes); 3- Fragmentação em moinhos, formando grânulos; 4- Tamisação; 5- Mistura (lubrificantes); 6- Compactação a comprimidos. Método utilizado para evitar a exposição de pós hidrolisáveis e termolábeis a umidade e calor (AAS mantém estabilidade)

Métodos de preparação Compressão direta A maioria dos fármacos precisa de granulação para produzir comprimidos: poucos fármacos são grânulos com boas propriedades de fluidez e compressibilidade (KCl, metenamina) Compressão direta exige excipientes com propriedades de fluidez e compressibilidade Diluente: Lactose Spray-drying, celulose microcristalina, maltose cristalina e fosfato de cálcio; Desintegrantes: amido para compressão direta, carboximetilamido; Deslizante: aerosil .

Métodos de preparação Compressão direta VANTAGENS: menor número de processos (mistura e compressão) tornando a produção mais rápida e barata; Estabilidade aumentada (não envolve água); Dissolução mais rápida devido à rápida desintegração em suas partículas primárias. DESVANTAGENS: Capeamento devido a incorporação de ar

Operações da granulação via úmida x seca VIA SECA Grânulos mais coesos e de maior densidade Grânulos menos coesos, desintegração e dissolução mais rápida Mais caro: equipamento para molhar e secar Menos processos Emprega água (hidrólise) Não emprega água

Determinação de Peso em Formas Farmacêuticas Peso médio Limites de variação Comprimidos, núcleos para drágeas, comprimidos efervescentes, comprimidos sublinguais, comprimidos vaginais e pastilhas Até 80,0 mg Entre 80,0 e 250,0 mg Acima de 250,0 mg ±10,0% ±7,5% ±5,0% Drágeas e comprimidos revestidos Até 25,0 mg Entre 25,0 e 150,0 mg Entre 150,0 e 300,0 mg Acima de 300,0 mg ±15,0% Cápsulas duras e moles, cápsulas vaginais Até 300,0 mg Supositórios e óvulos Para todos os pesos Pós e granulados Até 60,0 g Entre 60,0 e 150,0g Pós estéreis e liofilizados Abaixo de 40,0 mg Doseamento (±15,0%)

Ensaios Determinação de Resistência Mecânica em Comprimidos Demonstrar a resistência dos comprimidos à ruptura provocada por golpes ou fricção durante os processos de revestimento, embalagem, transporte, armazenagem, etc. Segundo Farm. Bras. 4ª ed. Dureza Friabilidade Dureza Resistência de um comprimido ao esmagamento ou à ruptura sob pressão radial. É proporcional a força de compressão e inversamente proporcional a sua porosidade. Aparelhagens: instrumento manual: Tipo Stokes instrumento eletro-eletrônico: Tipo Copley, Tipo Schleniger-Erweka

Ensaios Teste consiste em submeter o comprimido a ação de um aparelho que mede a força aplicada diametralmente necessária para esmagá-lo; Unidades de Medida: Newton (N), kilograma-força (kgf), kilopond (kp) Força mínima aplicada: 3-4 kgf (F. Bras. IV) ou 30N * amostragem: 10 unidades.

Ensaios Friabilidade Falta de resistência dos comprimidos à abrasão, quando submetidos à ação mecânica de aparelhagem específica. Objetivo: Avaliar a capacidade dos comprimidos de suportar a abrasão (choque e/ou atrito) durante os processos de revestimento, acondicionamento e transporte. Procedimento: Pesa-se 20 comprimidos e submetê-los à ação do aparelho. Retirá-los após 100 rotações (5 min) A perda deve ser inferior a 1,5% do peso, ou conforme a monografia. Cilindro de 20 cm de diâmetro e 4 cm de espessura. Velocidade de rotação de 20 r.p.m.

Determinação de Tempo de Desintegração para Comprimidos e Cápsulas Oficial nos EUA desde 1950 (USP XV) Proposto para assegurar padrões mínimos de desmonte da forma sólida FF Sólida não Revestida Granulados Partículas Menores DESINTEGRAÇÃO DESAGREGAÇÃO DISSOLUÇÃO Fármaco em Solução ou dissolvido ABSORÇÃO Fármaco na corrente circulatória ou outros fluidos biológicos ou tecidos

Segundo a Farmacopéia Brasileira IV Edição: OBJETIVO Determinar se um COMPRIMIDO, revestido ou não, se desintegra em partículas menores ou agregados dentro de um determinado período de tempo. Segundo a Farmacopéia Brasileira IV Edição: Estado no qual nenhum resíduo da unidade, salvo fragmentos de revestimento ou matriz de cápsulas insolúveis, permanece no aparelho. * Formas Mastigáveis e de liberação modificada/controlada não requerem este ensaio Aparatos: Banho termostatizado (37 ºC ± 1 ºC) Motor e haste dotado de movimento oscilatório vertical Sistema de cestas e tubos Recipiente adequado para o líquido de imersão (água)

Ensaios Determinação de Tempo de Dissolução para Comprimidos e Cápsulas Ferramenta importante na Indústria Farmacêutica Orientar o desenvolvimento e avaliação de formulações e processos; Controle de qualidade de rotina; Prever o comportamento in vivo (perfil de dissolução); Monitorar processos de fabricação após aprovação do produto, minimizando o risco de falta de bioequivalência. A dissolução de um medicamento é definida como um fenômeno em que um fármaco no estado sólido se libera de sua forma farmacêutica de administração e entra em solução

Ensaios Correlação entre a dissolução e a biodisponibilidade de um fármaco: ALGUNS EXCIPIENTES PODEM RETARDAR A DISSOLUÇÃO DO FÁRMACO E CONSEQUENTEMENTE REDUZIR A ABSORÇÃO DA DROGA (EX. EXCIPIENTES HIDROFÓBICOS). A PRESENÇA DE ALTAS CONCENTRAÇÕES DE LUBRIFICANTES HIDROFÓBICOS, COMO ESTEARATO DE MAGNÉSIO PODE RETARDAR A DISSOLUÇÃO DA DROGA E COMPROMETER A BIODISPONIBILIDADE DA FÁRMACO VEICULADO. A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS A PARTIR DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS, ADMINISTRADAS POR VIA ORAL, DEPENDE DE SUA LIBERAÇÃO, DA DISSOLUÇÃO OU SOLUBILIZAÇÃO DOS MESMOS EM CONDIÇÕES FISIOLÓGICAS E DA PERMEABILIDADE DAS MEMBRANAS DO TRATO GARSTROINTESTINAL. PORTANTO, A DISSOLUÇÃO IN VITRO CONSTITUI GERALMENTE EM UMA ETAPA IMPORTANTE PARA SE PREVER O DESEMPENHO IN VIVO DO FÁRMACO.

Ensaios Correlação entre a dissolução e a biodisponibilidade de um fármaco: Ex.: DROGA POUCO SOLÚVEL EM ÁGUA DIFICULDADE DE DISSOLUÇÃO EM MEIO AQUOSO (MEIO GÁSTRICO OU ENTÉRICO) BAIXA VELOCIDADE POBRE DE DISSOLUÇÃO ABSORÇÃO BAIXA BIODISPONIBILIDADE ADIÇÃO DE AGENTE MOLHANTE

Liberação Imediata (dissolução no estômago e absorção no intestino)

Liberação Modificada Retardada (desintegração, dissolução e absorção intestinal) Repetida (2 doses) Sustentada e Controlada (liberação lenta e prolongada) Vantagens:

Liberação Modificada Sustentada: a concentração sanguínea permanece acima da dose efetiva por um tempo prolongado. A liberação pode ser sustentada pelo processo de difusão ou erosão.

Liberação Modificada Liberação sustentada por difusão: comprimidos com sistema reservatório ou matricial Sistema reservatório: Fármaco encontra-se no núcleo do comprimido com revestimento funcional. Revestimento contém polímero insolúvel em água e plastificante (confere hidrofilia ao revestimento Polímero (etilcelulose); Paltificante (sacarose, hidroxipropilcelulose) Água dissolve plastificante formando poros ou canais; A água entra, dissolve o fármaco que é liberado por difusão

Liberação Modificada Sistema matricial: Fármaco encontra-se homogeneamente disperso na matriz porosa e insolúvel. Matriz insolúvel: cloreto de polivinila, polietileno ou etilcelulose Água entra pelos poros, dissolve o fármaco que é liberado por difusão Exemplos: Gradumet® Abbot – sufato ferroso (etilcelulose) Brycanil Duriles ® Astra Zeneca – Terbutalina (etilcelulose)

Liberação Modificada Liberação sustentada por erosão: Comprimido com matriz hidrocoloidal que absorve água, expande volume, formando uma camada de gel, que libera o fármaco ao sofrer erosão. Polímero da matriz: hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, Carbopol ® Exemplo: Klaricid UD (comprimidos de claritromicina de liberação prolongada) - hidroxipropilmetilcelulose

Liberação Modificada Controlada: o fármaco é liberado do comprimido a uma velocidade constante.

Liberação Modificada Liberação controlada O comprimido é um sistema de bomba osmótica. O mecanismo de liberação é controlado por osmose. A água entra pela membrana semi-permeável dissolvendo o fármaco O compartimento osmótico absorve a água e expande o volume produzindo uma pressão que bombeia a solução do fármaco pelo orifício de saída Adalat Oros® Liberação controlada de nifedipina (oros osmotic)

Liberação Modificada Características do fármaco: Não ter velocidade muito lenta nem muito rápida de absorção e excreção; Ser uniformemente absorvidas no TGI; Ser administrado em doses relativamente pequenas; Ter boa margem de segurança; Usados no tratamento de condições crônicas em vez de agudas.

Liberação Modificada Repetida: comprimidos com 2 doses do fármaco liberados em tempos diferentes cujo objetivo é reduzir a frequência de administração.

Liberação Modificada Repetida: Mecanismo de liberação: 1° dose do fármaco: liberada a partir de uma camada mais superficial 2° dose do fármaco: liberada a partir de um núcleo revestido com uma membrana que rompe 6 horas após administração (liberação intestinal) Polímero formador de membrana: Acetoftalato de celulose, Eudragit® (polímeros para revestimento gastro-resistente), goma laca (ácido graxo). Proventil retabs ® (albuterol) Polaramine retabs ® Claritin D ® 24horas

Liberação Modificada Retardada:comprimidos com revestimento gastro-resistente que atravessam o estômago inalterados mas sofrem desintegração no intestino.

Liberação Modificada Retardada: Veiculação de fármacos degradados pelo ácido estomacal ou irritantes da mucosa gástrica (diclofenaco sódico, KCl, sulfato ferroso) Fármacos absorvidos no intestino (evita perda no TGI) Mecanismo de liberação: Polímeros gastro-resistentes: goma laca, acetoftalato de celulose, eudragit Exemplos: Ecotrin (ácido acetilsalicílico)