Metabolismo do Glicogénio SO14 Metabolismo do Glicogénio FMUC Bioquimica I 2009/2010 Grupo 9 Alexandra Carvalho Catarina Lopes Catarina Elzen Catarina Patronillo Cátia Ferreira Cátia Santa Cláudia Silva

Objectivos Analisar as vias de síntese e degradação do glicogénio; Identificar as enzimas e outros factores responsáveis pela regulação dessas vias; Explicar os processos de regulação do metabolismo do glicogénio e o seu papel na manutenção da glicémia.

Glicogénio Polímero de moléculas de glicose de tamanho variável.

Libertado para o sangue e tecidos Glicogénio Reserva energética nas células animais, funcionando como alternativa aos lípidos. Existe no citosol de todas as células do organismo, essencialmente no fígado e nos músculos esqueléticos. Libertado para o sangue e tecidos Consumo próprio

Importância do glicogénio Permite a acumulação de glicose nas células sem aumentar a pressão osmótica no seu interior. O fígado acumula a glicose sob forma de glicogénio quando há um aumento considerável da glicémia e liberta-a quando há uma diminuição, actuando, assim, como um regulador da glicémia no sangue. Nos músculos esqueléticos, a acumulação do glicogénio acontece durante o repouso e quando a glicémia está elevada.

Síntese de glicogénio (Glicogénese) Fosforilação da glicose, originando a glicose -6-P. Hexocinase Hexocinase (músculo) Glucocinase (fígado)

Síntese de glicogénio (Glicogénese) Glicose-6-P Glicose-1-P Fosfoglucomutase Glc-6-P Glc-1-P

Síntese de glicogénio (Glicogénese) Glc-1-P + UTP UDP-glc + PPi UDP-glucose pirofosforilase

Síntese de glicogénio (Glicogénese) 4. Glicogénio(n) + UDP-glc↔Glicogénio(n+1) + UDP Glicosiltransferase (8 primeiras oses) Glicogénio sintase (restantes oses)

Complexo glicogenina – Glicogénio Sintase Glicogenina (primer) Glicogenina (tirosina 194) UDP-glucose Continua alongamento da cadeia principal v Glicogénio Sintase Glicosiltransferase Complexo glicogenina – Glicogénio Sintase Adição de + 7 resíduos de glicose Glicogenina

Ramificações Enzima responsável pela formação de ramificações: Solubilidade e terminais não redutores Velocidade de síntese e degradação Enzima responsável pela formação de ramificações: (α1 - 4, α1 - 6)-transglucosidase Enzima responsável pelo alongamento das ramificações: Glicogénio sintase

Degradação do glicogénio (Glicogenólise) Neste mecanismo é necessária a acção conjunta de duas enzimas: Glicogénio fosforilase (degradação do glicogénio) Enzima desramificadora (remodulamento do glicogénio) Glicogénio Fosforilase

Glicogénio fosforilase Enzima principal na degradação de glicogénio Cliva as ligações α-1,4 pela adição de um ortofosfato (Pi) – fosforólise. Produz glicose-1-fosfato. O fosfato de piridoxal é um cofactor essencial. Pag 598 stryer

Enzima desramificadora (amilo-1,6- glucosidase) A enzima desramificadora é uma enzima bifuncional: Transferase glucosidase (α 1→6) Pag 597 stryer introduçao oral Transformação da “dextrina limite”, estrutura ramificada, numa estrutura linear.

Fosfoglucomutase Cataliza a isomerização de glicose-1-P a glicose-6-P

Regulação do metabolismo do glicogénio Sintase Glicogénio Fosforilase Glucose

Regulação do metabolismo do glicogénio Enzimas principais Glicogénio Sintase Fosfatase 1 (PP1) Glicogénio Fosforilase Forma Activa (a) Forma Activa(a) Fosforilase Cinase Fosfatase Fosforilase Cinase Fosfatase Forma Inactiva (b) Forma Inactiva (b) Reguladas por : Mecanismos alostéricos Fosforilação reversível Associados a reacções enzimáticas em cadeia como resposta Aumento: [Ca2+],[AMP] [Glucose] [Hormonas] Nota: Fosforilase Cinase – Fosforilação – Degradação do Glicogénio Fosfatase – Desfosforilação – Síntese do Glicogénio Insulina Glucagina Adrenalina

Mecanismos de regulação do glicogénio Músculo Fígado Activação da glicogénio fosfatase da glicogénio sintase da glicogénio fosforilase ↑Ca 2+ ↑ATP Glucagina ↑AMP ↑Glicose 6-P ↓Glicose Insulina ↑Adrenalina (cAMP) A glucagina e a adrenalina promovem a degradação do glicogénio: Activam o glicogénio fosforilase inactivam o glicogénio sintase ↑[Ca 2+ ]no citosol activam Fosforilase cinase Degradação do glicogénio A insulina activa uma proteína cinase que vai activar a PP1 Impede a degradação do glicogénio e favorece a sua síntese

Fosfatase 1  As alterações na actividade enzimática produzidas pelas proteínas cinases são reconvertidas por proteínas fosfatases PP1. Fosfatase 1 (PP1) Desfosforila o glicogénio sintase b, transformando-o na sua forma activa Inactiva a fosforilase cinase e a fosforilase pela desfosforilação destas enzimas Reverte os efeitos da cadeia de fosforilação Acelera a síntese do glicogénio Diminui a velocidade de degradação do glicogénio

Glicogénio Fosforilase Efectores alostéricos que sinalizam o estado energético da célula AMP, ATP Glicose Glicose 6-P É o foco da regulação feita Hormonas – fosforilação reversível Adrenalina Insulina Glucagina Mantém a glicémia A sua activação implica a inactivação da glicogénio sintase O músculo utiliza glicose para produzir a sua energia própria Glicogénio fosforilase Muscular Hepática + se ↑AMP se ↑ ATP se ↑ [Glicose 6 –P] se ↑[glicose] insensível [AMP]

Hormonas – fosforilação reversível Exercício Stress ↓ Glicose A adrenalina estimula de forma mais marcante o músculo. O fígado é estimulado pela glucagina. Libertação de Adrenalina Leva à formação de cAMP Activa glicogénio fosforilase ↑ Degradação de glicogénio ↑Glicémia

Insulina A insulina estimula a síntese do glicogénio por activar a PP1 Desfosforila o glicogénio sintase b, transformando-o na sua forma activa Acelera a síntese do glicogénio ↓ [Glicose] no sangue

Glicogénio no órgão afectado Doenças de armazenamento do Glicogénio Doença Enzima Defeituosa Órgão Afectado Glicogénio no órgão afectado Características Clínicas De Von Gierke Glicose 6-fosfatase ou sistema de transporte Fígado e Rim Quantidade Aumentada Dilatação maciça do fígado; atrasos do desenvolvimento; hipoglicémia grave De Pompe A -1,4-Glicosidade Todos Aumento maciço da quantidade Insuficiência cardiorespiratória; causa morte(<10 anos) De Cori Amilo – 1,6-glicosidade Músculo e Fígado = Von Gierke mas com evolução mais suave De Anderson Enzima Ramificadora Fígado e Baço Quantidade normal Cirrose progressiva do fígado; insuficiência hepática De McArdle Fosforilase Músculo Quantidade aumentada Cãibras musculares dolorosas De Hers Figado

Bibliografia Berg, J.M.; Stryer, L.; Tymozko, J.L. (2006).Biochemistry. 6ªedição, W. H. Freeman & Company. QUINTAS, Alexandre; PONCES Freire, Ana; HALPERN, Manuel; Bioquímica, Organização molecular da vida, lidel, pp430-438 MURRAY, Robert; GRANNER, Daryl; MAYES, Peter; RODWELL, Victor, Harper’s Ilustrated Biochemistry, twenty-sixth edition, 2003 www.icb.ufmg.br users.med.up.pt http://www2.ufp.pt http://www.portalfarmacia.com.br