Brasília, 23 de setembro de 2008 EFEITOS CIRCULATÓRIOS PULMONARES DA NOREPINEFRINA NOS RECÉM-NASCIDOS COM HIPERTENSÃO PULMONAR PERSISTENTE Pulmonary Circulatory Effects of Norepinephine in Newborn Infants with Persistent Pulmonary Hypertension PIERRE TOURNEUX, MD, PHD, THAMEUR RAKZA, MD, ANTOINE BOUISSOU, MD, GÉRARD KRIM, MD, AND LAURENT STORME, MD, PHD J Pediatr 2008;153:345-9 Apresentação : Marília Aires Oliveira (R2) Orientador: Dr° Carlos A. Zaconeta Brasília, 23 de setembro de 2008 www.paulomargotto.com.br

Introdução: A hipertensão pulmonar persistente (HPP) do recém- nascidos resulta de falha na dilatação da circulação pulmonar ao nascimento. Se caracteriza por: Aumento da resistência vascular pulmonar Shunt D-E pelo ducto arterioso e forame oval Hipoxemia severa Disfunção miocárdica: baixo débito cardíaco e hipotensão sistêmica

Manejo: Ventilação adequada com recrutamento alveolar Oxido nítrico inalatório (iNO) Ressuscitação volêmica Drogas vasoativas (escolha controversa): Dopamina: uso amplo porém sem estudos na HPP Dobutamina: inotrópica porém efeito limitado na pressão arterial (PA) Noradrenalina: ativa receptor alfa 2, diminui resistência vascular pulmonar com aumento de fluxo pulmonar em fetos de carneiros Neonatos de carneiros aumenta pressão arterial sistêmica e conseqüentemente o fluxo pulmonar.

Material e métodos Estudo prospectivo observacional, realizado na UTIN do Lille’s and Amiens’ University Hospital, França Fatores de inclusão: > 35 de IG e menos de 1 mês de vida Admitido entre 01 janeiro de 2005 a 31 de dezembro de 2006 Ter recebido NOi Estar sedado e em ventilação mecânica (VM) Possuir sintomas de falência circulatória PAM (pressão arterial média)< que a IG até 2 dias de vida ou menor que o percentil 10 de referencia segundo a IG e idade pós-natal Associado com 3 dos seguintes critérios: 1. taquicardia (FC<160), 2. pulsos periféricos diminuídos, 3.modificação da coloração das extremidades, 4. enchimento capilar prolongado (>3seg), 5. débito urinário menor que 1ml/Kg/h, 6. lactato plasmático arterial maior que 2 mmol/L.

Fatores de exclusão: Cardiopatia congênita, exceto persistência do canal arterial(PCA) Falência cardíaca terminal :SatO2<60%; pH < 6.80 arterial ; bradicardia < 90 bpm; pressão arterial sistêmica indetectável. Usado norepinefrina (diluida em SG 5% a 1ml=100 mcg), iniciando a 0.5mcg/kg/min, com aumento de 30/30 min até pressão desejada Concentração do NOi e parâmetros da ventilação (exceto FiO2 para SatO2 entre 92% e 97%) não foram alterados Variáveis clínicas e laboratoriais foram aferidas antes do início da adrenalina e 1h após pressão desejada.

Variáveis de interesse: FC; PAM; saturação de oxigênio pós e pré-ductal; O2 requerido; pressão média de vias aéreas; valores gasométricos sanguíneos; concentração plasmática de lactato; fluxo sanguíneo na artéria pulmonar esquerda; fração de ejeção de VE; fluxo sistólico e diastólico máximo no canal arterial Seguimento foi avaliado com necessidade de ECMO e sobrevida até a alta da UTIN.

Resultados Inclusos 18 pacientes: ( IG média de 37 ± 3; PN médio de 2800 ±700 g); Apgar médio de 6 ±3 and 8±3 no 1° e 5° minutos Falência respiratória causada por: aspiração de mecômio em 2 casos, hérnia diafragmática congênita em 6 casos e sepse precoce em 10 casos. FiO2 requerida entre 51% ± 20% no começo do estudo 1 RN recebeu dobutamina antes da inclusão Ventilação de alta freqüência foi usada em 11 infantes.

FC (frequência cardíaca): sem alteração estatatística: (antes 139 ± 23 e depois 142 ± 16 P .20). Aumento significativo da PA sistólica (antes 47± 7 e depois 63± 7 mm Hg; P .001) Aumento significativo da PA diastólica (antes 27± 4 versus e depois 41± 5 mm Hg; P .001) Ìndice de resistência vascular cerebral e mesentérica queda de 0.81 ± 0.11 a 0.67 ± 0.14, e de 0.76± 0.09 a 0.67 ± 0.09, respectivamente (P .05). Aumento do débito urinário de 0.7 mL/kg/h ( média, 0-1.4) durante 3 horas antes para 1.5 mL/kg/h (média, 0-2.4) 3 horas após (P .05). Concentração plasmática de lactato sem alteração Não observada nenhuma lesão isquêmica Não necessário ECMO (oxigenação por membrana extracorpórea), todos os RN receberam alta da UTIN

Discussão Necessidade de menor FiO2 sem alteração dos parâmetros ventilatórios Aumento da pressão pulmonar e sistêmica, porém com diminuição da relação pressão arterial pulmonar/pressão arterial sistêmica (PAP/PAS) devido ao aumento do fluxo pulmonar e melhora do débito cardíaco. Mudança na direção do shunt do PCA em metade dos casos

Aumento do fluxo sanguíneo cerebral, mesentérico e renal Mudança na direção do shunt do PCA em metade dos casos Aumento do fluxo pulmonar: inversão do shunt + aumento do débito cardíaco Aumenta perfusão e oxigenação tissular Modelos animais mostras efeito vasodilatadora pulmonar da norepinefrina Efeito vasoconstrictor inicial em vários estudos

Abstrat Objective To evaluate the respiratory and the pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension (PPHN)-induced cardiac dysfunction. Study design Inclusion criteria were: 1) Newborn infants >35 weeks gestational age; 2) PPHN treated with inhaled nitric oxide; and 3) symptoms of circulatory failure despite adequate fluid resuscitation. Lung function and pulmonary hemodynamic variables assessed with Doppler echocardiography were recorded prospectively before and after starting norepinephrine. Results Eighteen newborns were included (gestational age: 37 3 weeks; birth weight: 2800 700 g). After starting norepinephrine, systemic pressure and left ventricular output increased respectively from 33 4 mmHg to 49 4 mmHg and from 172 79 mL/kg/min to 20990 mL/kg/min (P < .05). Although the mechanical ventilatory variables have not been changed, the post-ductal transcutaneous arterial oxygen saturation increased from 89% 1% to 95% 4%, whereas the oxygen need decreased from 51% 24% to 41% 20% (P < .05). The pulmonary/systemic pressure ratio decreased from 0.98 0.1 to 0.87 0.1 (P < .05). Mean left pulmonary artery blood flow velocity increased by 20% (P < .05). Conclusion Norepinephrine may improve lung function in newborn infants with PPHN through a decrease in pulmonary/ systemic artery pressure ratio and improved cardiac performance. (J Pediatr 2008;153:345-9)

Referências J.P. Kinsella and S.H. Abman, Recent developments in the pathophysiology and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn, J Pediatr 126 (1995), pp. 853–864. 2 J.P. Kinsella, D.C. McCurnin, R.H. Clark, K.P. Lally and D.M. Null Jr, Cardiac performance in ECMO candidates: echocardiographic predictors for ECMO, J Pediatr Surg 27 (1992), pp. 44–47. 3 J. Belik and R.B. Light, Effect of increased afterload on right ventricular function in newborn pigs, J Appl Physiol 66 (1989), pp. 863–869. 4 J. Belik, K. Baron and R.B. Light, Central hemodynamic and regional blood flow changes in the newborn with right ventricular hypertension, Pediatr Res 26 (1989), pp. 548–553. 5 B. Weinberger, K. Weiss, D.E. Heck, D.L. Laskin and J.D. Laskin, Pharmacologic therapy of persistent pulmonary hypertension of the newborn, Pharmacol Ther 89 (2001), pp. 67– 79. 6 M.C. Walsh-Sukys, J.E. Tyson, L.L. Wright, C.R. Bauer, S.B. Korones and D.K. Stevenson et al., Persistent pulmonary hypertension of the newborn in the era before nitric oxide: practice variation and outcomes, Pediatrics 105 (2000), pp. 14–20 7 I. Seri, Circulatory support of the sick preterm infant, Semin Neonatol 6 (2001), pp. 85– 95. 8 J.M. Liet, C. Boscher, C. Gras-Leguen, V. Gournay, T. Debillon and J.C. Roze, Dopamine effects on pulmonary artery pressure in hypotensive preterm infants with patent ductus arteriosus, J Pediatr 140 (2002), pp. 373–375. 9 J.C. Roze, C. Tohier, C. Maingueneau, M. Lefevre and A. Mouzard, Response to dobutamine and dopamine in the hypotensive very preterm infant, Arch Dis Child 69 (1993), pp. 59–63. 10 S. Jaillard, V. Houfflin-Debarge, Y. Riou, T. Rakza, S. Klosowski and P. Lequien et al., Effects of catecholamines on the pulmonary circulation in the ovine fetus, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 281 (2001), pp. R607–R614.

11 E. Magnenant, S. Jaillard, P. Deruelle, V. Houfflin-Debarge, Y 11 E. Magnenant, S. Jaillard, P. Deruelle, V. Houfflin-Debarge, Y. Riou and S. Klosowski et al., Role of the alpha2-adrenoceptors on the pulmonary circulation in the ovine fetus, Pediatr Res 54 (2003), pp. 44–51. 12 M. Cutaia and P. Friedrich, Hypoxia-induced alterations of norepinephrine vascular reactivity in isolated perfused cat lung, J Appl Physiol 63 (1987), pp. 982–987. 13 R.M. Tulloh, U. Dyamenahalli, K. Stuart-Smith and S.G. Haworth, Adrenoceptor- stimulated endothelium-dependent relaxation in porcine intrapulmonary arteries, Pulm Pharmacol 7 (1994), pp. 299–303. 14 S. Jaillard, F. Elbaz, S. Bresson-Just, Y. Riou, V. Houfflin-Debarge and T. Rakza et al., Pulmonary vasodilator effects of norepinephrine during the development of chronic pulmonary hypertension in neonatal lambs, Br J Anaesth 93 (2004), pp. 818–824. 15 L. Tritapepe, P. Voci, A.A. Cogliati, E. Pasotti, U. Papalia and A. Menichetti, Successful weaning from cardiopulmonary bypass with central venous prostaglandin E1 and left atrial norepinephrine infusion in patients with acute pulmonary hypertension, Crit Care Med 27 (1999), pp. 2180–2183. 16 A.M. Weindling, Blood pressure monitoring in the newborn, Arch Dis Child 64 (1989), pp. 444–447. 17 M. El Hajjar, G. Vaksmann, T. Rakza, G. Kongolo and L. Storme, Severity of the ductal shunt: a comparison of different markers, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 90 (2005), pp. F419–F422. 18 K.L. Chan, P.J. Currie, J.B. Seward, D.J. Hagler, D.D. Mair and A.J. Tajik, Comparison of three Doppler ultrasound methods in the prediction of pulmonary artery pressure, J Am Coll Cardiol 9 (1987), pp. 549–554. 19 M. Randala, M. Eronen, S. Andersson, M. Pohjavuori and E. Pesonen, Pulmonary artery pressure in term and preterm neonates, Acta Paediatr 85 (1996), pp. 1344–1347. 20 D. Di Giantomasso, H. Morimatsu, C.N. May and R. Bellomo, Intrarenal blood flow distribution in hyperdynamic septic shock: effect of norepinephrine, Crit Care Med 31 (2003), pp. 2509–2513.

21 C. Martin, X. Viviand, S. Arnaud, R. Vialet and T 21 C. Martin, X. Viviand, S. Arnaud, R. Vialet and T. Rougnon, Effects of norepinephrine plus dobutamine or norepinephrine alone on left ventricular performance of septic shock patients, Crit Care Med 27 (1999), pp. 1708–1713. 22 D. De Backer, J. Creteur, E. Silva and J.L. Vincent, Effects of dopamine, norepinephrine, and epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock: which is best?, Crit Care Med 31 (2003), pp. 1659–1667. 23 C. Martin, L. Papazian, G. Perrin, P. Saux and F. Gouin, Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock?, Chest 103 (1993), pp. 1826–1831. 24 L.J. Hirsch, M.W. Rooney, S.S. Wat, B. Kleinmann and M. Mathru, Norepinephrine and phenylephrine effects on right ventricular function in experimental canine pulmonary embolism, Chest 100 (1991), pp. 796–801. 25 D. Schranz, R. Huth, I. Michel-Behnke and C.F. Wippermann, Norepinephrine, enoximone, and nitric oxide for treatment of myocardial stunning and pulmonary hypertension in a newborn with diaphragmatic hernia, J Pediatr Surg 30 (1995), pp. 801–804. 26 G.J. Vlahakes, K. Turley and J.I. Hoffman, The pathophysiology of failure in acute right ventricular hypertension: hemodynamic and biochemical correlations, Circulation 63 (1981), pp. 87–95. )27 M.P. O'Laughlin, D.J. Fisher, W.J. Dreyer and E.O. Smith, Augmentation of cardiac output with intravenous catecholamines in unanesthetized hypoxemic newborn lambs, Pediatr Res 22 (1987), pp. 667–674. 28 J. Belik, K. Baron and R.B. Light, The effect of an increase in systemic arterial pressure in the newborn with right ventricular hypertension, Pediatr Res 28 (1990), pp. 603–608. 29 H. Nishina, T. Ozaki, M.A. Hanson and L. Poston, Mechanisms of noradrenaline-induced vasorelaxation in isolated femoral arteries of the neonatal rat, Br J Pharmacol 127 (1999), pp. 809–812. 30 L.E. Wilson, M. Levy, K. Stuart-Smith and S.G. Haworth, Postnatal adrenoreceptor maturation in porcine intrapulmonary arteries, Pediatr Res 34 (1993), pp. 591–595.