Mila Pontes Ramos Cunha HIPERTIREOIDISMO Mila Pontes Ramos Cunha

CAUSAS DE HIPERTIREOIDISMO Doenca de graves Bócio uni- e multinodular Secreção inapropriada de TSH Tireoidites Excesso de produção de hCG Tireotoxicose iodo-induzida Tireotoxicose induzida por amiodarona Tireotoxocose factitia

DOENÇA DE GRAVES Primeiramente descrita por Parry em 1825. Robert Graves 10 anos depois identifica associações de sintomas. Europa: doença de Von Basedow. Forma mais comum de hipertireoidismo (60%-80%), afetando principalmente mulheres (5-10:1) entre 40-60 anos.

DOENÇA DE GRAVES EUA - 0,4% da população. Taxa de incidência de 0,5/1000 indivíduos/ano Risco calculado de mulheres e homens desenvolverem hipertireoidismo em alguma fase de suas vidas é de 5% e 1% respectivamente.

INTRODUCÃO Auto-imune Geneticamente determinada Ac contra receptor do TSH Principal causa de tireotoxicose espontânea até os 40 anos

Bócio difuso Dermopatia Oftalmopatia infiltrativa Sexo feminino 7 – 10: 1 Puberdade Gravidez Menopausa

ASSOCIAÇÃO - DOENÇAS AUTO-IMUNES Nos homens a doença é mais tardia, mais grave e mais associada com a oftalmopatia infiltrativa Caráter hereditário: INCIDÊNCIA FAMILIAL ASSOCIAÇÃO - DOENÇAS AUTO-IMUNES

Tireoidite de Hashimoto Anemia perniciosa DM 1 Miastenia gravis Artrite reumatóide Doença de Addison Síndrome de Sjogren Púrpura trombocitopênica idiopática

GENES TIREÓIDE-ESPECÍFICOS: GENES TIREÓIDE-INESPECÍFICO: RECEPTOR DE TSH TPO ANTÍGENOS DE CLASSE II HLA

ETIOPATOGENIA DA DOENÇA DE GRAVES FATORES RELACIONADOS ANTICORPOS DIRIGIDOS AO RECEPTOR DO TSH ANTICORPOS DIRIGIDOS A OUTRAS ESTRUTURAS TIREÓIDEAS IMUNIDADE CELULAR E HUMORAL

ETIOPATOGENIA DA DOENÇA DE GRAVES FATORES RELACIONADOS ANTICORPOS DIRIGIDOS AO RECEPTOR DO TSH ANTICORPOS DIRIGIDOS A OUTRAS ESTRUTURAS TIREÓIDEAS IMUNIDADE CELULAR E HUMORAL

ANTICORPOS DIRIGIDOS AO RECEPTOR DO TSH TRAb COMPETE COM O R-TSH TRAb + R-TSH PROTEÍNA G (Gα-s) SISTEMA ADENILCICLASE PRODUÇÃO DE AMPc SÍNTESE E SECREÇÃO HORMONAL CRESCIMENTO GLANDULAR

Ligação ao domínio extracelular do receptor de tireotropina Ligação ao domínio extracelular do receptor de tireotropina. Produção de anticorpos T dependente. (Linf B produz Ac). Both TSH and autoantibodies can stimulate the TSHR on thymocytes to induce release of hormones such as thyroxine. Figure taken with permission from Holmes, 2001

ETIOPATOGENIA DA DOENÇA DE GRAVES FATORES RELACIONADOS ANTICORPOS DIRIGIDOS AO RECEPTOR DO TSH ANTICORPOS DIRIGIDOS A OUTRAS ESTRUTURAS TIREÓIDEAS IMUNIDADE CELULAR E HUMORAL

ANTICORPOS DIRIGIDOS A OUTRAS ESTRUTURAS TIREÓIDEAS ANTICORPO ANTI-TIREOGLOBULINA ANTICORPO ANTI-TIREOPEROXIDASE AUTO-IMUNIDADE

ETIOPATOGENIA DA DOENÇA DE GRAVES FATORES RELACIONADOS ANTICORPOS DIRIGIDOS AO RECEPTOR DO TSH ANTICORPOS DIRIGIDOS A OUTRAS ESTRUTURAS TIREÓIDEAS IMUNIDADE CELULAR E HUMORAL

CARACTERÍSTICAS AUTO-IMUNES Infiltração linfocitária da tireóide e ativação do sistema imune com linfócitos T Ausência de destruição de folículos Ac que se ligam ao TSH-R e que estimulam o crescimento e a função glandular. (Competem com o TSH nos receptores específicos de membrana) CARACTERÍSTICAS AUTO-IMUNES

CARACTERÍSTICAS AUTO-IMUNES As razões deste processo auto-imune ainda não estão completamente entendidas. Não é tireotropina que estimula e sim um Ac IgG. O hipertireoidismo do Graves é causado por Ac tireoestimulante que se liga e ativa o receptor de tireotropina nas células tireóideas.

CARACTERÍSTICAS AUTO-IMUNES A LIGAÇÃO DO TRAb AO RECEPTOR DE TSH: ATIVA ADENILATO CICLASE INDUZ CRESCIMENTO TIREOIDEANO AUMENTA VASCULARIDADE AUMENTA PRODUÇÃO E SECREÇÃO DE HORM. TIREOIDEANO.

CARACTERÍSTICAS AUTO-IMUNES CAUSAM NÃO SÓ HIPERSECREÇÃO COMO TB HIPERTROFIA E HIPERPLASIA DOS FOLÍCULOS TIREOIDEANOS. TRAb (-) PODE EVENTUALMENTE APARECER EM PACIENTES DEPOIS DO TRATAMENTO COM RADIOIODO E DROGAS ANTITIREÓIDE OU CIRURGIA.

CARACTERÍSTICAS AUTO-IMUNES TRAb em altos níveis em mães grávidas pode levar a uma estimulação da tireóide fetal O fato do TRAb ser detectado apenas em pacientes com doença auto-imune indica especificidade à doença

AS CÉLULAS INFLAMATÓRIAS INTRATIREOIDEANAS PRODUZEM CITOCINAS COMO IL-1, TNF -α E INF-γ INDUZEM A EXPRESSÃO DE MOLÉCULAS DE ADESÃO, MOLÉCULAS REGULATÓRIAS E MOLÉCULAS DE HLA CLASSE II, QUE ATIVAM MAIS ATIVIDADE INFLAMATÓRIA LOCAL. AS DROGAS ANTITIREOIDEANAS DIMINUEM A PRODUÇÃO DE CITOCINAS INTRATIREOIDEANAS (AÇÃO IMUNOMODULADORA).

FATORES DE RISCO PARA DOENÇA DE GRAVES (POSSIBILIDADES) Susceptibilidade genética Fatores constitucionais Fatores ambientais Ação dos agentes infecciosos ?

FATORES DE RISCO PARA DOENÇA DE GRAVES (POSSIBILIDADES) Iodo e drogas (amiodarona) Irradiação (ainda sem evidência, porém é comum aumento de auto-ac em população exposta) Tabagismo—oftalmopatia??? Terapia antiretroviral??? Lítio???

QUADRO CLÍNICO Sinais e sintomas com progressão gradual Aumento difuso da tireóide Nervosismo Ansiedade Dificuldade de concentração Irritabilidade Labilidade emocional Palpitação

QUADRO CLÍNICO Cansaço muscular Dispnéia Intolerância ao calor Pele fina e úmida Perda de peso Polifagia Diarréia Irregularidade menstrual

QUADRO CLÍNICO No idoso Sintomas cardíacos Neurológicos Psiquiátricos Perda de peso

QUADRO CLÍNICO Nas crianças e adolescentes Diagnóstico mais difícil Baixo rendimento escolar Distúrbio de comportamento

QUADRO CLÍNICO METABOLISMO INTERMEDIÁRIO MÚLTIPLAS VIAS METABÓLICAS Consumo de O2 Metabolização de proteínas, lípides, carboidratos e vitaminas Síntese e degradação de hormônios e fatores de crescimento

QUADRO CLÍNICO PELE E FÂNEROS Pele quente e úmida Sudorese Rubor Telangectasias Prurido – hepatopatia ? mixedema pré-tibial Cabelos finos e quebradiços Queda de cabelo Unhas frágeis

Pele- mixedema pré-tibial (1-2%) Conteúdo de ácido hialurônico e condroitina na derme está aumentado Ativação de fibroblastos Compressão de linfático dérmico Edema - fibras colágenas separadas e fragmentadas Infiltração linfocítica da derme é maior Resposta auto-imune LESÕES CRÔNICAS- PODE OCORRER FORMAÇÃO DE NÓDULOS E PLACAS. APARECIMENTO EM DETERMINADA ÁREA DEPENDE DE TRAUMA.

Patient with pretibial myxedema Patient with pretibial myxedema. Figure taken pending permission from www.thyroidmanager.org

OFTALMOPATIA FISIOPATOLOGIA Não totalmente esclarecida Auto – imunidade Fatores genéticos e ambientais

OFTALMOPATIA FISIOPATOLOGIA Ac CIRCULANTES REATIVIDADE CRUZADA Ag COMUNS AOS TECIDOS DA TIREÓIDE E DE FIBROBLASTOS DA REGIÃO RETROORBITÁRIA

QUADRO CLÍNICO - OFTALMOPATIA 50 – 80% dos pacientes com graves Ardor ocular Lacrimejamento Intolerância a luz Dor Pressão ocular Diplopia Visão embaçada Diminuição da acuidade visual

QUADRO CLÍNICO - SINAIS OCULARES Proptose Alteração na mobilidade da musculatura ocular extrínseca Edema palpebral e periorbital Hiperemia conjuntival Quemose Ceratite de exposição Aumento de pressão intra-ocular LID LAG

ESCORE DE ATIVIDADE CLÍNICA DA OFTALMOPATIA DE GRAVES DOR 1 DOR OU PRESSÃO RETROBULBAR NAS ÚLTIMAS 4 SEMANAS 2 DOR À MOVIMENTAÇÃO OCULAR NAS ÚLTIMAS 4 SEMANAS RUBOR 3 RUBOR PALPEBRAL 4 RUBOR DA CONJUNTIVA EDEMA 5 EDEMA PALPEBRAL 6 QUEMOSE 7 AUMENTO DAS CARÚNCULAS 8 AUMENTO DA PROPTOSE > 2 mm EM UM PERÍODO DE 1 A 3 MESES DISFUNÇÃO 9 DIMINUIÇÃO DA MOVIMENTAÇÃO OCULAR EM QUALQUER DIREÇÃO EM UM PERÍODO DE 3 MESES 10 DIMINUIÇÃO DA AUIDADE VISUAL EM UM PERÍODO DE 3 MESES