Renielly Casagrande Reumatologia ISCMSP Metabolismo ósseo Renielly Casagrande Reumatologia ISCMSP

Remodelação vs reparação: Remodelação e reparação são eventos que ocorrem ao longo da vida. Remodelação é o processo esquelético intimamente relacionada com a homeostase mineral e, provavelmente, serve para remover e substituir osso gasto. Reparação = cura da fratura, ocorre ao longo da vida e não se limita ao esqueleto em desenvolvimento ou totalmente maduro.

Remodelação vs reparação: No estado normal, a remodelação que ocorre é imperceptível: o osso é constantemente reabsorvido e renovado. Na vida adulta, há um equilíbrio delicado entre esses 2 processos, que só é quebrado na pop idosa ou em dçs como hipertireoidismo. Nesses casos, os ossos se tornam mais porosos → OP. Nesse momento, são menos capazes de suportar as tensões normalmente colocados sobre eles e se tornam mais susceptíveis a fx. Esse déficit líquido do osso, ocorrendo em milhares de locais de remodelação em todo o esqueleto, que leva à perda óssea universal associadas com o envelhecimento.

Remodeling sequences in hyperthyroid patients Remodeling sequences in hyperthyroid patients. The sequences are compared with age- and sex-matched normals.  (Adapted from Melsen and Mosekilde.)

Remodelação óssea, equilíbrio e perda óssea: (1) Em cada unidade de remodelação, há uma perda óssea temporária causada por reabsorção osteoclástica, que é reversível se a formação compensar totalmente. Se houver > reabsorção do que formação, a perda será irreversível. (2) Perfuração de uma placa óssea pela reabsorção.

Remodelação vs reparação: Osso trabecular sem carga em indivíduos mais jovens é formado de placas trabecular uniformes semelhante a estrutura do favo de mel. A arquitetura do osso trabecular de carga é caracterizado por grossas colunas, orientadas na direção das forças de compressão. Os elementos trabeculares nos jovens são completamente interligados, dando máximo suporte. No entanto, com a idade, a estrutura trabecular se altera. As placas espessas dos ossos de carga são sucessivamente perfuradas durante o processo de remodelação e convertido em colunas, e as trabéculas finas dos ossos sem carga são desconectadas e muitas vezes desaparecem. As conseqüências biomecânicas dessa perda continua na estrutura tridimensional são importantes na fç mecânica do osso.

Loss of continuity of trabecular bone Loss of continuity of trabecular bone. Different stages in the age-dependent loss of trabecular bone and disintegration of trabecular structure. (Adapted from Melsen and Mosekilde.)

Mediadores de remodelação óssea e reparação.

Mediadores: Remodelação óssea é regulada por hormônios sistêmicos e fatores locais que afetam as células das linhagens dos osteoclastos e osteoblastos. A regulação do metabolismo ósseo por hormônios tem sido estudado extensivamente, mas só agora ficou claro que os fatores não-sistêmicos locais desempenham um papel direto e importante na remodelação óssea.

Mediadores: Hormônios circulantes podem agir sobre as céls do esqueleto, direta ou indiretamente, modulando a síntese ou os efeitos de um fator de crescimento local, que por sua vez, estimula ou inibe a formação óssea ou reabsorção óssea. A fç de fatores locais não está totalmente claro: é possível que os hormônios proporcionam um ambiente não-específicas para manter a fç do tecido nl, enquanto que a regulação precisa é fornecido por fatores de crescimento local. Estes fatores podem desempenhar um papel fundamental no acoplamento de formação-reabsorção óssea e, possivelmente, em processos patológicos.

Hormones Polypeptide hormones Parathyroid hormone (PTH) Calcitonin Insulin Growth hormone Steroid hormones 1,25-dihydroxyvitamin D3 [1,25(OH)2D3] Glucocorticoids Sex steroids Thyroid hormones

Local factors Synthesized (or presumably synthesized) by bone cells IGF-I and IGF-II β2-microglobin TGF-β BMPs FGFs PDGF Synthesized by bone-related tissue Cartilage-derived IGF-I   FGFs (basic) Blood-cell-derived IL-1 TNF Other factors Prostaglandins Binding proteins

Mediadores: Existe uma seqüencial de ativação das céls ósseas: osteoclastos →osteoblastos. Osteoclastos e osteoblastos comunicam-se através de citocinas liberadas no microambiente ósseo e por contato direto entre as céls. Há tb interação das linhagens osteoblastos e osteoclastos que liberam moléculas mensageiras. Céls de revestimento da superfície óssea pode gerar sinais que regulam o recrutamento de osteoclastos.

Mediadores: Acoplamento das fases catabólica e anabólica pode explicar pq os pp hormônios de reabsorção (PTH e 1,25-(OH)2vit D3) tb estimulam a formação óssea. Esta hipótese é reforçada pela observação de que os osteoblastos, mas não osteoclastos, expressam receptores para os hormônios reabsorção óssea - PTH e 1,25-(OH)2vit D3. os osteoclastos expressam receptores para a calcitonina, um inibidor de reabsorção óssea.

Mediadores: Além disso, os constituintes da matriz são quimioatrativos potente para a reabsorção óssea. Da mesma forma, o recrutamento e a proliferação de osteoblastos seguintes a reabsorção pode depender de fatores de crescimento autócrino ou parácrino posicionados na matriz óssea, ou liberados localmente pelos osteoblastos ou céls mononucleares.

DÇ inflamatória: Artrites inflamatórios são comumente caracterizada por perda óssea localizada e generalizada. Perda óssea localizada na forma de erosões e osteopenia periarticular é a marca registrada da AR. Estudos recentes têm destacado a importância da ativação dos osteoclastos RANKL-dependente de por células inflamatórias e a perda óssea subseqüente.

DÇ inflamatória: Artrite induzida adjuvante (AIA) é um modelo animal de artrite inflamatória mediada por linf T caracterizada pela destruição do osso e cartilagem semelhante à AR. Neste modelo, as células T ativadas expressam a proteína RANKL em sua superfície, e através de ligação do RANKL ao RANK nos preosteoclastos, essas céls promovem a osteoclastogênese e perda óssea subseqüente.

Recentemente foi identificado um antagonista de sinalização wnt , dickk-1 e DKK-1, produzidos por sinoviócitos fibroblastos-like da sinóvia inflamada após a estimulação pelo TNF. DKK-1, tem um papel importante na remodelação óssea, pois inibe maturação dos osteoblastos, reduz a produção de OPG e permite a maturação e atividade dos osteoclastos. Estes dados sugerem que a inibição da inflamação pode prevenir a perda óssea inflamatória. Atividade dos osteoclastos influência diretamente a quantidade de perda óssea na artrite inflamatória.

BMP = bone morphogenetic protein OB/SC = osteoblast/stromal cell Mecanismo proposto para a destruição óssea induzida por inflamação. Muitas citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórios interagir com RANKL-OPG e o resultado final determina a diferenciação, ativação e sobrevida dos osteoclastos.

PTH: ↑ níveis plasmáticos de cálcio e ↓ fosfato; Estimula reabsorção óssea Estimula reabsorção de Cálcio pelos rins Inibe reabsorção de fosfato nos rins Estimula síntese de 1,25-(OH)2-D – ↑ absorção intestinal de cálcio

Vitamina D: Não é um hormônio clássico Metabolização para ativação Ação semelhante a dos esteróides Fontes: – Dieta (Vitamina D2) – Através da irradiação da pele Excreção biliar e reciclagem enterohepática Ações básicas: – ↑ absorção de Cálcio e Fosfato no TGI – ↑ reabsorção óssea

Vitamina D: Efeito primário: ↑ absorção de cálcio no intestino – ↑ nº de bombas de cálcio na membrana basolateral – Calbindina: A 1,25(OH)2D3 se liga ao seu receptor na cel intestinal e induz à expressão da calbindina-D28K Ossos: – receptores nos osteoblastos – sinalização parácrina –ativação dos osteoclastos – reabsorção óssea – Osteólise osteocítica – Tb estimula formação - mineralização

Papel da calbindina na absorção: ATP Luz intestinal Sangue Cel intestino delgado

Vitamina D: Efeito primário: aumenta absorção de cálcio no intestino – Aumento no de bombas de cálcio na membrana basolateral – Calbindina Ossos: – Osteoblastos – receptores – sinalização parácrina – ativação dos osteoclastos – reabsorção óssea – Osteólise osteocítica – Também estimula formação - mineralização

Calcitonina: Sintetizada e secretada pelas céls parafoliculares ou C da glândula tireóide; ↓ [cálcio] plasmático; Secreção estimulada por ↑ do cálcio; Antagoniza PTH com relação ao cálcio e do fosfato Inibe reabsorção óssea Inibe os osteoclastos – via AMPc