UBA VII – Genética Molecular Genética Molecular e Humana Teórica 3

UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC Sumário: Padrões de hereditariedade Hereditariedade Mendeliana Hereditariedade Mitocondrial Hereditariedade Multifactorial Conceito Evidência de hereditariedade multifactorial Modelos de hereditariedade multifactorial A genética de patologias comuns Estudos de associação genética 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC Hereditariedade 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Hereditariedade em Humanos Questões éticas. Estudados os Pedigrees Hereditariedade unifactorial Hereditariedade mendelinana: Gene=locus Alelo Homozigótico Heterozigótico Dominante Recessivo 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Hereditariedade autossómica recessiva 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Consanguinidade e alelos recessivos 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Inborn Error of Metabolism - Garrod Fenil-alanina Tirosina 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Bases moleculares da dominância 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

As enzimas e dominância 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Perda de função não enzimas: CFTR EXPRESSIVIDADE 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Perda de função não enzimas: Conexina 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Hereditariedade autossómica dominante 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Síndrome de Marfan - Fimbrilina Haploinsuficiência Normal Mutada Efeito negativo dominante 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Osteogenesis imperfecta efeito dominante negativo Fibras de colagénio 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Hereditariedade dominante (ganho de função) Acondroplasia 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Hereditariedade ligada ao X Inativação do cromossoma X e Dominância 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Hereditariedade ligada ao Y Pseudoautossómicos TDF 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Hereditariedade Pseudodominante 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Hereditariedade digénica Retinite pigmentosa 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Penetrância e expressividade 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Heterogeneidade Genética Fenótipos idênticos resultantes de mutações em genes diferentes. Surdez, manchas na pele. Heterogeneidade alélica. Mutações no mesmo gene a causar fenótipos idênticos. Heteroplastia composta. Fibrose Quistica Mutações no mesmo gene  efeitos distintos. RET 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC Mutação e Mosaicismo Na linha germinativa (geração anterior) Nas células somáticas (incluindo gónadas  idade) Manifestações moderadas Restrição a determinados tecidos/zonas 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Pode ser confundido com não penetrância Imprinting genómico Pode ser confundido com não penetrância A mutação que causa os para gangliomas é expressa apenas se for herdada do pai. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Pode ser Confundido com não penetrância Imprinting genómico Pode ser Confundido com não penetrância A mutação que causa o síndrome de Angelman é expressa apenas se for herdada da mãe. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Repetição de tripletos e limiares 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Repetição de tripletos em várias zonas Todas com efeitos neurológicos 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

A repetição de CGG na zona promotora do FMR1 proteassoma 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Antecipação em distrofia miotónica Instabilidade no grande número de repetições. Pré-mutações 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

DNA mitocondrial e hereditariedade materna 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC Heteroplasmia 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Herditariedade Multifactorial 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC Multifatorial Tendência para se “acumular” em famílias Não segue as leis da hereditariedade Mendeliana. Anomalias congénitas Patologias crónicas comuns 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Quando sabemos se uma patologia é multifatorial? =freq. familiares/freq. na população Para uma característica autossómica dominante =(1/2)/x Para uma característica autossómica recessiva =(1/4)/x Para uma característica multifatorial =1/x X=prevalência na população 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Análise complexa de segregação Propostos vários modelos considerando: O número de genes envolvidos A hereditariedade dominante ou recessiva de cada gene Penetrância Interações com ambiente Ajuste do modelo a dados de famílias reais. O uso das comparações entre gémeos monozigóticos e dizigóticos (apenas irmãos) e taxas de concordância. Concordância=1? 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Análise de características quantitativas Variabilidade fenotípica é medida pela variância. A hipótese de factores múltiplos propõem que há características controladas por vários factores no ambiente e no genótipo. R.A. Fisher T = µ + g + e µ representa a média da população, g representa o desvio da média devido a factores genéticos e representa o desvio da média devido a factores ambientais 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Fénotipos quantitativos e desvios da média 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Componentes da variação fenótipica VT = Vg + Ve VT variação fenotípica total Vg variância de origem genética Ve variância de origem ambiental 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Partição da variância da F2: Tempo de maturação dos grão. VT = 14.26 dias2 VT = Vg + Ve Ve pode ser estimado dos dados da geração parental e F1 (geneticamente idênticas entre si). Logo a variação é de origem ambiental. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC Estimativa de Ve Para estimar Ve, Média das variâncias das populações parentais e F1 : Ve = (VA + VB + VF1)/3 = (1.92 Dias2 + 2.05 Dias2 + 2.88 Dias2)/3 = 2.28 dias2 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC Estimativa de Vg Se VT e Ve são conhecidos . Vg é estimado por subtração de Ve a partir de VT. Vg = VT – Ve = 14.26 dias2 – 2.28 dias2 = 11.98 dias2 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Variação fenotípica total VT = Vg + Ve 14.26 dias2 = 11.95 dias2 + 2.28 dias2 Neste exemplo a maior parte da variação no tempo de maturação em F2 é devida a diferenças genéticas entre individuos. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Heritabilidade senso lato H2 = Vg /VT H2 = Vg /(Vg + Ve) Varia entre 0 e 1 H2 perto de 0, pouca da variabilidade é devida a factores genéticos. H2 perto de 1, maior parte da variabilidade é devida a factores genéticos. É específica para uma população 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Heritabilidade senso lato Os efeitos genéticos podem advir de: Efeitos dos alelos individuais Relações de dominância entre alelos Interações entre diferentes genes. Estas componentes podem ser separadas Analisando a componente que envolve o efeito dos alelos individuais podemos prever o fenótipo da descendência sabendo o dos progenitores. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Componentes da Variabilidade genética Va, variância genética aditiva, representa a variância devida a alelos que actuam aditivamente pigmento na cor das flores. Vd, variância de dominância, representa variância devida a dominância grupo sanguíneo ABO. Vi, variância epistática, representa variância devida a interações entre alelos de diferentes genes. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC A Variância Genética Vg = Va + Vd + Vi A variância total fenotípica pode ser expressa como: VT = Va + Vd + Vi + Ve Apenas a variância aditiva é útil na previsão dos fenótipos dos descendentes apartir dos fenótipos dos progenitores. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Heritabilidade senso estreito h2 = Va /VT h2 varia entre 0 e 1 h2 se é perto de 1, a maior parte da variância fenotípica é devida variância genética aditiva. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Modelos de hereditariedade multifactorial Modelo de Hereditariedade poligénica h2=1 Dois loci a contribuir para o traço. Ambos os loci com hereditariedade dominante Efeito aditivo em relação à altura. Ter alelo dominante implica + x cm. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Modelos de hereditariedade multifactorial Modelo de treshold Suscetibilidade Genética Acumulação de genes Ambiental Acumulação de fatores ambientais Grande desconhecimento da interação entre fatores. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Genética de patologias comuns 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Patologias comuns e multifatoriais Cancro Patologias cardiovasculares Diabetes Evidência que têm componente genética mas mais complexa que as patologias raras ou causadas por alterações genéticas definidas. Há fatores genéticos e ambientais Os fatores genéticos são múltiplos 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Estudos de associação genética Estudos de caso controlo Odds-ratio Alelos Com asma Sem Asma Alelo 2 presente (A) 300 100 Alelo 2 ausente (C) 700 900 Frequência relativa dos casos /frequência relativa dos controlos: 300/100  700/900=3,86 Odds>1 indicam que há associação. Odds<1 indicam que há proteção. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Estudos de associação genética – Que genes usar? O Locus HLA Patologia Antigénio Risco Espondilite anquilosante B27 69,1 Artrite reumatoide juvenil DR8 3,9 3,6 Colite ulcerativa B5 3,8 Psoríase Cw6 7,5 Esclerose múltipla DR2 6,0 Narcolepsia 130 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Estudos de associação genética – Que genes usar? SNP’s Genes candidatos Baseado na fisiopatologia da doença e na função do gene Associação com patologias feita em estudos caso-controlo 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

Estudos de associação genética – Que genes usar? Genome Wide Association Studies Custos de genotipagem Haplotipos (característicos de populações) – Projeto HapMap Conseguem estudar-se SNPs muito distantes sem ter que assumir nada em termos de candidatos plausíveis. Usam-se grandes estudos de coortes de pacientes. Não significa necessariamente etiologia. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC GWAS Apenas 10% da heritabilidade é justificada por SNPs em Diabetes Os GWAS identificam apenas os 1-5% de SNPs partilhada entre indivíduos. Os raros ficam por detetar. Pode haver outros contributos genéticos que não SNPs como variações no nº de cópias. A heritabilidade pode estar sobre-estimada 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC Alzheimer – identificado alelo que pode ajudar no diagnóstico –ApoE- 4 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC Recursos Capítulos 3 e 5 do Korf. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC