PROPOSTAS DE NOVAS DROGAS ANTI-TB PROMISSORAS PARA O TRATAMENTO EFICAZ DA TB CLARICE MAIA CARVALHO

Mycobacterium 1/3 da poção mundial esta infectado pelo Mycobacterium tuberculosis. 8 milhões de novos casos/ano e 3 milhões de mortes/ano. Micobactérias causadores de tuberculose Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium bovis (BCG) Mycobacterium africanum Mycobacterium microti Mycobacterium canetti

Transmissão: Exposição interpessoal através de aerossóis infectados Grupos de alto risco: Pessoas expostas a indivíduos com tuberculose ativa, principalmente pacientes imunocomprometidos, usuários de drogas, álcool e indivíduos desnutridos. Distribuição geográfica: Mundial, com maior incidência em países subdesenvolvidos

Patogenia Infecções pulmonares localizadas ou disseminada Os bacilos podem multiplicar-se produzindo doença sintomática, ou podem ficar em estado de dormência após replicação inicial. Capacidade dos bacilos em multiplicar-se dentro de macrófagos A parede celular rica em lipídios torna as micobactérias resistentes a desinfetantes, detergentes, antibióticos comuns e colorações tradicionais.

Diagnóstico Anaminese do paciente Rx de tórax Pesquisa de BAAR em amostras biológicas Cultivo de micobactéria Intradermoreação(PPD) Biologia Molecular Formas de controle: Vacinação com bacilo de Calmette-Guérin Implementação de medidas sanitárias que garantam a detecção e tratamento imediatos de indivíduos recém-infectados Tratamento prolongado com combinação de antibióticos Profilaxia com isoniazida para indivíduos expostos com resultado positivo no teste de PPD.

Drogas utilizadas no tratamento da tuberculose 1944 – Descoberta de estreptomicina 1952 - Introdução da isoniazida Monoterapia com Estreptomicina levava a resistência e falha do tratamento. Adição de uma segunda droga ao regime prevenia o aparecimento de resistência a droga e falha terapêutica. tratamento com combinação de drogas: cura dentro de 18-24 meses.

Esquema Terapêutico adotado no Brasil Tuberculose pulmonar e extrapulmonar(exceto meningite)

Benefícios: Fármacos utilizados são eficazes no tratamento para bacilos sensíveis. Associação de antituberculosos visa impedir seleção e multiplicação de bacilos resistentes. Tomada única por via oral Problemas: Prolongada duração do tratamento Adesão do paciente ao tratamento Alto custo Soma da toxicidades das medicações associadas.

Drogas de primeira linha Isoniazida: Age fortemente sobre rápida divisão extracelular do bacilo e fracamente sobre lenta multiplicação intracelular.Não ocorre resistência cruzada com outros antituberculostáticos. Rifampicina: Inibe a RNA polimerase das micobactérias. Age tanto para multiplicação rápida e lenta do bacilo, intracelular ou extracelular. Verifica-se rápido desenvolvimento de resistência na utilização desta droga sozinha.

Pirazinamida: Tuberculostático em pH ácido contra micobactérias intracelulas. Desconhece-se o mecanismo de ação deste. Verifiaca-se rápido desenvolvimento de resistência. Etambutol: Inibe crescimento de micobatérias através de um mecanismo desconhecido. Verifica-se aparecimento de resistência quando a droga é administrada isoladamente. Fracamente ativa contra bacilo intracelular e extracelular . Estreptomicina: Inibe a síntese de proteínas bacterianas. Ativo contra multiplicação do bacilo em meio extracelular neutro ou levemente alcalino.

Cavidade Multiplicação ativa SMP, INH, RMP Lesões fechadas Multiplicação lenta RMP, INH Macrófagos Multiplicação lenta PZA, RMP,INH Bacilos dormentes Poucos RMP

Drogas de segunda linha Etionamida: Baixa atividade contra bacilos intracelular e extracelular. Inibe desenvolvimento de bacilos resistentes. Ciclosserina: Inibe o crescimento da micobactéria, inibindo a síntese da parede celular, por impedir a formação do peptidoglicano. Utilizada para tuberculose resistente a outras drogas. Ácido para-aminosalicílico: fraca ação sobre ação de bacilos extracelulares. Inibe desenvolvimento de bacilos resistentes. . Tiocetazol Claritromicina Morfazinamida

Novas drogas para o tratamento da tuberculose 1.1. Originários de plantas Alicina: componente isolado da Allium sativum(alho comum) mostrou a muito tempo potente atividade antituberculose por Rao et al(1946), esta sendo reestudada in vitro(1993). Triptantrise: isolado de árvores de grande porte mostrou alta atividade in vitro contra M. tuberculosis. 1.2. Drogas sintéticas Fluorquinolonas: Ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina e esparfloxacina com MIC de 0,5-1,0 g/mL. A esparfloxacina mostrou-se melhor em testes in vitro, sendo esta e a levofloxacina ativa contra bacilos intracelulares, incluindo os MDR.

Macrolídeos:azitromicina, Claritromicina associados a INH e RMP contra bacilos MDR dentro de macrofágos. nitroimidazóis: metronidazol apresenta atividade in vitro e em bacilos com multiplicação lenta e dormentes. Análogos da rifampicina: - Rifapentine:. Apresenta meia vida maior que a rifampicina. Atividade inibitória similar a rifampicina(MIC 0,06 g/mL) porém acumula-se mais em macrófagos. - rifabutina: age sobre MDR e utiliza-se na profilaxia de micobacteriose em pacientes HIV. - estreptolidigina: inibe a iniciação da síntese de RNA. Análogos da izoniazida: - nicotinamida: intermediário na síntese de NAD, sendo utilizada por alguns organismos para síntese de NAD, porém seus metabólitos são geralmente tóxicos. - ácido nicotínico

Imunoterapia com citocinas - Interleucina-2: ativa células natural killer para destruir os macrófagos infectados por bacilos. - Interferon gama: pode ativar macrófagos, talvez pela indução da síntese de óxido nítrico, matando o bacilo. - Interleucina-12: estimula Th1aumentando o efeito citotóxico . Vitamina D: metabólito desta apresenta atividade sobre monócitos do sangue periférico para matar M. tuberculosis. Clofazimina: concentra sua atividade dentro de macrofagos.