Pesquisa multidisciplinar de novos fármacos Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas

CPQBA: estrutura organizacional Divisões Agrotecnologia (DAGRO) Farmacologia e toxicologia (DFT) Fitoquímica (DFITO) Microbiologia (DMICRO) Química orgânica e Farmacêutica (DQOF) Recursos Microbianos (DRM) Biotecnologia e Processos (DBT) Resíduos (DR) Vila Betel Paulínia área construída: 8.000 m2 campo experimental: 40 hectares

DRM DR DMICRO DBT DFT DAGRO DFITO DQOF

Objetivos Projetos integrados: Pesquisa e desenvolvimento de produtos naturais Interação com a Indústria: Pesquisa & desenvolvimento, serviços Assessoria científica nas área de química, biologia, agricultura e toxicologia: Indústria e Agências Governamentais Unicamp: Graduação e pós-graduação

Produtos naturais? Agentes anti-infecciosos: 70% Agentes anticancerígenos: 63% Cragg, GM and Newman, DJ. Phytochem. Rev. 8:313-331, 2009

Agentes anticâncer de origem vegetal Cataranthus roseus (vinca rosea) – Madagascar Alcalóides: vinblastina, vincristina, vindesina Ligação específica com a β-tubulina bloqueando sua polimerização com a α-tubulina em microtúbulos. Leucemias, linfomas, câncer de testículo Camptotheca acuminata – China Alcalóides: Camptotecina → topotecan, irinotecan Inibição da Topoisomerase I Colorretal, ovário, pulmão pequenas células Podophyllum peltatum – Améria e Ásia Lignanas: Epipodofilotoxina → etoposida, teniposida Estabilização do complexo topoisomeraII/DNA Leucemias, linfomas, testículo, pulmão Taxus baccata e Taxus brevifolia – América do Norte Diterpenos: paclitaxel, docetaxel Ligação à β-tubulina inibindo a formação dos microtúbulos Mama, ovário, bexiga, esôfago, pulmão

Estruturas químicas complexas e mecanismos de ação inéditos

Agentes de origem marinha: estudos em fase clínica Dolabella auricularia: (molusco) – Dolastatinas (peptídios) Inibição da polimerização da tubulina. Ligação ao sítio dos alcalóides da vinca. Ecteinascidia turbinata (ascídia) - Ecteinascidina- 743: alcalóide Ligação ao DNA Hemiasterella minor (esponja) - Hemiasterlina e derivados Ligação à tubulina semelhante aos alcalóides da vinca Halichondria okadai (esponja marinha): Halichondrina B (cetona) inibição da polimerização dos microtúbulos (lig. tubulina) semelhante aos alcalóides da vinca. Elysia rufescens (molusco): Kahalalido: depsipeptídeo (síntese) alteração membrana dos lisossomos induzindo morte celular Squalus acanthias: Esqualamina (aminoesterol) Atividade antiangiogênica

Agentes anticâncer obtidos de microorganismos Antraciclinas e bleomicinas: espécies de Streptomyces Antraciclinas: daunorrubicina, adriamicina (doxorrubicina) inibição da topoisomerase II, intercalação no DNA Bleomicinas: antibióticos glicopeptídicos quebra do DNA e inibição do t-RNA Epotilonas (macrolideos): Sorangium cellulosum (myxobacterium) mecanismo semelhante ao do plaquitaxel potencial atividade anticâncer

Agentes anticâncer obtidos de microorganismos

CPQBA: modelos experimentais Antimicrobiana Câncer (in vitro, in vivo) Úlcera Gástrica Mucosite Inflamação e nocicepção Hipercolesterolemia Cicatrização (in vitro, in vivo) Antioxidante Toxicologia não clínica (pré-clínica) Fungos e bactérias Células tumorais humanas Tumor de Ehrlich Ascítico e sólido Melanoma B16 “Hollow fiber” Ratos Camundongos Cobaias Coelhos

Objetivos: estudos integrados In vitro  In vivo Toxicologia

Coleta e Identificação Material vegetal diclorometano Extrato orgânico Material vegetal etanol 70% Teste de atividade Extrato hidroalcoólico segunda coleta Fracionamento dos extratos ativos

Fracionamento dos extratos ativos Teste de atividade Isolamento princípios ativos Estudos agronômicos e cultivo Teste atividade antiproliferativa Identificação princípios ativos Identificação princípios ativos Extração e isolamento em escala piloto síntese

Testes in vivo Testes em modelos animais Formulação farmacêutica Mecanismo de ação Toxicologia pré-clínica Estudos clínicos Fases I, II, III e IV

Resultados: atividade antimicrobiana Coriandrum sativum, coentro: candida Xanthium strumarium, carrapichão: antimicrobiana Annona foetida,graviola do mato: antimicrobiana, antileishmania Bursera aloexylon: antimicrobiana Trigonella foenum-graecum,feno-grego:antimicrobiana Pongamia pinnata: antimicrobiana

Resultados: úlcera gástrica,mucosite,cicatrização Rosmarinus offinalis, alecrim, citoproteção grupos sulfidrila não protéicos da mucosa Mikania laevigata, guaco, ↓secreção HCl bloqueio secreção pelo parassimpático Artemisia annua, artemísia, citoproteção dihidro-epideoxiartenuína b, deoxiartemisinina Maytenus ilicifolia, espinheira santa, citoproteção Proteínas do soro de leite, citoproteção, mucosite (FEA, Madrid) produção de glutationa, produção de muco Arrabidaea chica, crajiru: anti-ulcerogênica,cicatrizante proliferação fibroblastos, colágeno

Anti-inflamatória e anticâncer Coriandrum sativum, coentro: anticâncer e anti-inflamatória Furano-isocumarinas Viguiera arenaria: anticâncer in vitro Mono e sesquiterpenos Phyllanthus amarus, quebra-pedra: anticâncer in vitro Lignanas (nirantina; filantina) Mikania laevigata, guaco: anticâncer in vitro Ácidos diterpênicos Cymbopogon citratus, capim-limão: anticâncer in vitro Neral e geranial Própolis vermelha e verde: anticâncer (FOP, ESALQ)

Anti-inflamatória e anticâncer Cordia verbenacea, erva-baleeira: atividade anti-inflamatória Extrato apolar  acheflan Pterodon pubescens, sucupira: antinociceptiva, anticâncer Geranylgeraniol; 6a,7b-dihydroxyvouacapan-17b-oate Piper regnellii: Lignanas (Eupomatenóide–5): anticâncer Patente requerida Psidium guajava, goiaba: atividade anticâncer (guajadial,psidial) Antagonismo estrogênico ( tamoxifeno). Patente requerida Goniotalamina (síntese): anticâncer, anti-inflamatória Projeto temático IQ-Unicamp

Colaborações UNICAMP: IQ, IB, FEQ, FEA, FCM, FOP USP, UNESP, ITAL, IAC UFMG, UFPR, UFPA, UFSM, UFRS, UFMS, UFRJ, UFF, UFPB UEL, UEM, UNIVALI, UNIBAN, UNIMEP Argentina, Espanha, Portugal, USA, Colômbia

Metodologias em desenvolvimento e desafios Modelos xenográficos Animais imunodeficientes Mecanismo de ação Estudos clínicos Produção dos PAs em larga escala Formulação farmacêutica Estudos de toxicidade não clínica

Obrigado por sua atenção CPQBA – UNICAMP http://www.cpqba.unicamp.br Fone: 2139.2850 carvalho@cpqba.unicamp.br