Citocinas: Citocinas Mediadoras e Reguladoras das Respostas Imunes Natural e Específica. Citocinas Envolvidas na Hematopoiese e Citocinas Estimuladoras de Colônias QUESTÕES DE PROVAS; CONTEÚDO DAS AULAS; HORÁRIO DE ATENDIMENTO ON-LINE; blog do professor: http://chicoteixeira.wordpress.com

CITOCINAS São definidas como proteínas liberadas pelas células que afetam o comportamento de outras células que possuem receptores para as mesmas Podem atuar de forma autócrina ou de forma parácrina, sendo que algumas citocinas podem atuar de maneira endócrina; As quimiocinas são uma classe de citocinas que apresentam propriedades quimioatraentes, são capazes de induzir a migração celular;

INTERLEUCINAS O nome interleucina (IL), seguido por um número (IL-1, IL-2 e assim por diante), foi criado como uma tentativa de padronizar a nomenclatura; Há três principais famílias estruturais: A família das hematopoietinas; A família do TNF; A família das quimiocinas; Das interleucinas derivadas de mØs, IL-6 é das hematopoietinas; TNF-a obviamente é do TNF, enquanto IL-8 é das quimiocinas;

QUIMIOCINAS Devido ao fato de terem sido descobertas em ensaios para citocinas, foram inicialmente chamadas de interleucinas; A interleucina-8 (IL-8 – CXCL8) foi a primeira quimiocina a ser clonada e caracterizada e permanece nesta família; Todas as quimiocinas estão relacionadas em suas seqüências de aminoácidos e seus receptores são todos proteínas de membrana integral, contendo várias hélices transmembrana;

QUIMIOCINAS Pertencem a dois grandes grupos: As quimiocinas CC – 2 cisteínas adjacentes; As quimiocinas CXC – 2 cisteínas separadas por um aminoácido qualquer; Dois casos incomuns são: A linfotactina – 1 cisteína; A fractalquina – 2 cisteínas separadas por 3 aminoácidos CX3C; Quimiocinas tais como IL-8 e MCP-1 atuam tanto no rolamento dos leucócitos nas células endoteliais quanto na migração dos leucócitos;

MIGRAÇÃO

MIGRAÇÃO

MIGRAÇÃO As quimiocinas não atuam sozinhas na migração celular, que também requer a ação de mediadores vasoativos e de citocinas tais como TNF-a; A ativação do endotélio é dirigida por interações das citocinas dos mØs, principalmente TNF-a, que induz a rápida externalização dos grânulos nas células endoteliais /corpos de Weibel-Palade; Estes grânulos contêm selectina P preformada que é expressa minutos após a produção de TNF, que também induz a expressão de ICAM-1;

FATOR DE NECROSE TUMORAL – TNF-a As modificações celulares induzidas nas células endoteliais deflagram a coagulação sangüínea nesses pequenos vasos locais, obstruindo-os e cortando o fluxo sangüíneo; Isso pode ser importante na tentativa de impedir que o agente infeccioso entre na corrente circulatória, disseminando-se pelo sangue; Em vez disso, o fluido que vazou para os tecidos a partir do plasma transporta o patógeno invasor, pelo sistema linfático aos linfonodos regionais;

FATOR DE NECROSE TUMORAL – TNF-a A importância do TNF-a nesse processo é ilustrada por experimentos nos quais coelhos são infectados com uma bactéria; Normalmente, a infecção é contida no local de inoculação; se, contudo, também for administrada uma injeção de anticorpo anti-TNF-a, a infecção se espalha por via hematogênica a outros órgãos; Porém, uma vez que a infecção se dissemina para a corrente circulatória, a liberação de TNF-a torna-se catastrófica;

RESPOSTAS DE FASE AGUDA Além de seus importantes efeitos locais, as citocinas produzidas pelos mØs apresentam efeito à distância, que contribuem para a defesa do organismo; Um desses efeitos é a elevação da temperatura corporal, que é mediada pelo TNF-a, IL-1, IL-6 e outras citocinas denominadas pirógenos endógenos; Porém, o efeito mais importante é o início de uma reação conhecida como Resposta de fase aguda;

RESPOSTAS DE FASE AGUDA As proteínas cuja síntese é induzida por TNF-a, IL-1 e IL-6 são chamadas proteínas de fase aguda; Muitas delas são de especial interesse porque mimetizam a ação dos anticorpos, apresentando porém, especificidade ampla para PAMPs, dependendo apenas das citocinas para deflagrar suas funções: Proteína C reativa: Opsonização e ativação do sistema complemento; Proteína Ligadora de Manose (MBP): Já estudada na aula sobre o sistema complemento;

EFEITOS DAS CITOCINAS – im. inata Além dos efeitos vistos, as citocinas produzidas pelos mØs induzem leucocitose e TNF-a estimula a migração de células dendríticas dos seus sítios dos tecidos periféricos para os linfonodos, e sua maturação em APCs, não fagocíticas mas altamente co-estimuladoras; Tomados juntos, os efeitos destas citocinas contribuem para o controle da infecção enquanto se desenvolve a resposta imune adaptativa; Outras citocinas importantes são os interferons:

INTERFERONS INFECÇÃO VIRAL A infecção celular por vírus induz a produção de proteínas conhecidas como interferons, porque interferem com a replicação dos vírus em células cultivadas de tecidos previamente não infectados; Essas moléculas efetoras antivirais, chamadas interferon-a (IFN-a) e interferon-b (IFN-b), são completamente diferentes do interferon-g (IFN-g); O RNA de dupla fita é um potente indutor da síntese do interferon. Ele é encontrado no genoma de alguns vírus e em infecções por vírus;

INTERFERONS INFECÇÃO VIRAL Uma outra maneira pela qual os interferons protegem o hospedeiro contra os vírus é pela regulação positiva da resposta imune celular a esses patógenos; A resposta imune adaptativa aos vírus depende de sua efetiva apresentação às células T no contexto do MHC de classe I e os interferons induzem o aumento da expressão deste MHC; Os interferons também ativam as células NK a liberarem citocinas e matarem células infectadas por vírus, protegendo células normais;

CÉLULAS NATURAL-KILLER (NK) Embora as células NK que podem matar alvos sensíveis possam ser isoladas de indivíduos não-infectados, essa atividade é aumentada 20 a 100 vezes quando expostas aos IFN-a, IFN-b e IL-12; IL-12, conhecido também como fator de ativação das células NK, é uma das citocinas produzidas precocemente em muitas infecções; A IL-12, em sinergia com TNF-a, também pode induzir a produção de grandes quantidades de INF-g pelas células NK, e esse IFN-g é crucial no controle de algumas infecções;

CÉLULAS NATURAL-KILLER (NK) Um exemplo é a resposta à bactéria intracelular Listeria monocytogenes. Camundongos que não possuem linfócitos T ou B inicialmente são bastante resistentes a este patógeno; no entanto, a depleção mediada por anticorpos das células NK ou a neutralização do TNF-a ou IFN-g ou seus receptores torna os animais suscetíveis, de modo que eles morrem alguns dias após a infecção; As células NK se desenvolvem na medula óssea e são maiores que os linfócitos B e T e também são importantes na resposta imune contra tumores;

CITOCINAS E RESPOSTA ADAPTATIVA As células T virgens podem viver por muitos anos sem se dividirem. Por ocasião da ativação, elas retornam ao ciclo celular, produzindo inúmeras célula-filhas, as quais se diferenciam em células T efetoras; Sua proliferação e diferenciação são orientadas por um fator de crescimento protéico ou citocina, chamado interleucina-2 (IL-2), que é produzido pela própria célula T ativada; A IL-2 também promove a diferenciação das células T em células T efetoras;

CITOCINAS E CÉLULAS EFETORAS A maioria das citocinas possui múltiplos efeitos biológicos diferentes quando testadas em alta [ ] em testes biológicos in vitro, e a alteração de seus genes ou receptores em camundongos knock-out ajudou no esclarecimento de seus papéis fisiológicos;

RESUMO DE CITOCINAS E FUNÇÕES

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RESUMO DE CITOCINAS E FUNÇÕES

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Muito Obrigado!!!