Visão integrada da resposta inflamatória & Infecções e Mecanismos de evasão Imunológica

Inflamação

Inflamação

Inflamação A migração leucocitária é facilitada por moléculas de adesão e por quimiotaxia

Inflamação Fases da reacção Inflamatória 1- aumento de fluxo sanguíneo à área afectada 2- aumento da permeabilidade capilar local 3- migração de células da via sanguínea para a área afectada

Migração Transendotelial (no processo inflamatório) Tráfico de linfócitos (4 tipos) 1- migração de percursores para orgão linfóides I 2-migração de linfócitos diferenciados para orgãos linfóides II 3- migração de linfócitos activados para local de inflamação 4- migração entre diferentes orgãos linfóides II Movimento entre tecidos linfóides -HEV -migração selectiva Movimento entre tecidos não-linfóides (HEV- “High Endothelial venules” consistem em 1 ou 2 camadas de cel. endoteliais dispostas em coluna, presentes na maior parte dos orgãos linfóides II, mas não no baço, medula óssea ou Timo: nos nódulos linfáticos confinam-se á zona paracortical de cél. T )

Migração Transendotelial (no processo inflamatório) Movimento linfocitário O processo de migração e extravasão linfocitária é semelhante ao dos neutrófilos, contudo o que os distingue é que diferentes “sets” de linfócitos migram para diferentes tecidos- chamado de “trafficking ou homing” ( “homing receptors”)

Moléculas de Adesão e Migração

Modelo de migração leucocitária (moléculas de adesão) 1- “Slowing and rolling”- rolar dos leucócitos no endotélio venular depende inicialmente apenas de força hemodinâmica e depois sequencialmente na expressão de moléculas de adesão - selectinas 2- “Activation”- rápida activação das integrinas leucocitárias induzida pela interacção com o endotélio- mecanismo que ocorre na presença e com ajuda de factores quimiotácticos 3- “Strong adesion” - forte interacção das integrinas leucocitárias c/ os seus receptores no endotélio,movimentações no citoesqueleto celular em preparação para a passagem endotelial 4- “cross-endothelium”

Moléculas de adesão (principais pontos) Para os leucócitos recircularem ou entrar em tecidos inflamados necessitam de aderir e extravasar as paredes endoteliais: estas apresentam moléculas de adesão específicas (CAMs) Algumas destas proteínas são expressas constitutivamente outras apenas em resposta a concentrações locais de citoquinas produzidas no processo inflamatório. Para além do papel destas moléculas no processo inflamatório também elas aumentam as interacções funcionais entre as células do SI; algumas contribuem para a interacção entre células Th e APCs e as CTLs e a célula “target”

Moléculas de Adesão: Ag.Ab Envolve ICAMs 1 e 2 e interacção bidireccional com LFA ( ambas as APC e as Células T podem possuí-las); esta interacção é independente do Cálcio, mas requere magnésio.

Agentes que reduzem a Migração A extravasão leucocitária, como parte integrante do SI pode ser travada com o uso de agentes anti-inflamatórios- os targets podem ser as pps moléculas de adesão e anticorpos dirigidos a estas, ex: anti-ICAM1 Outra opção na redução da inflamação passa pelo uso de corticoesteróides- derivados do colesterol que causam uma diminuição de linfócitos circulantes, podem também reduzir a capacidade fagocítica dos macrófagos e PMNs Drogas não-esteróides anti-inflamatórias (NSAIDS) são mais uma opção no tratamento da inflamação aguda e crónica

“Target” dos anti-inflamatórios

Infecção Agentes anti microbianos estão disponíveis à mais de 50 anos, mas as infecções continuam a constituir um problema de saúde: Exposição Desenvolvimento da infecção ( endógena ou exógena)- linfoadenopatia? Consequências clínicas da infecção: agudas ou crónicas – estas (podem levar a anemias) Tratamento: sintomático, antimicrobianos, remoção da infecção Prevenção: evitar contacto, imunização

Regra geral o macrófago é a célula que fagocita e destrói o vírus Infecções Virais Uma série de mecanismos específicos e mecanismos não específicos são chamados para a eliminação viral ao mesmo tempo que o próprio vírus tenta subverter estes mecanismos para sobreviver: o resultado dependerá do SI do hospedeiro e do esquema ofensivo viral – Regra geral o macrófago é a célula que fagocita e destrói o vírus Em alguns casos é o pp macrófago que permite a sua replicação e efeito citopático, que pode ser letal. Infecções virais comuns no adulto: Herpes zoster, CMV, Epstein-Barr………………..

Infecções Virais-Defesa Inata A resposta inata a infecções virais é primáriamente induzida pelos IFN- e IFN- e pela activação das NK. Uma vez os IFNs ligados aos seus receptores, estes induzem as vias de transdução de sinal na síntese de variados genes; a via mais importante capaz de inactivar a síntese proteíca e como tal bloquear a replicação viral nas células infectada é o PKR

Mecanismos humorais e celulares de defesa viral do SI Humorais bl. “binding”/infec. anticorpos (especial/ IgA) bl re-infecção IgG,IgM e IgA.......................bl fusão env.viral Celulares IFN.......................................actividade antiviral directa CTLs..................................... mata cel. virais NK e macrófagos....................ADCC

Evasão Viral Variação antigénica Latência viral Inibição da APC (formação MHC) Inibição do complemento Inibição de IFN Produção de imunossupressores Variação antigénica “antigenic drift” /”antigenic shift” Influenza

Infecção Viral Sumário dos mecanismos imunológicos de combate á infecção viral: a) infecção/replicação no epitélio e nódulos : IFN e Igs (espc.IgA) b) virémia: Igs c) replicação no orgão “target”: mecanismos celulares e humorais: complemento,CTL, Igs e IFN d) morte de células virais infectadas (mecanismo beneficiário mas causador de imunopatologias)

Infecções Bacterianas A parede celular bacteriana muitas vezes providencia o pp mecanismo de escape da bactéria á fagocitose ou á fusão fago-lissossômica: as bactérias Gram- possuem uma camada lipídica á qual as células fagocíticas não aderem facilmente e a clivagem desta camada é também difícil A presença de cápsula é também um factor de escape para a bactéria

Substâncias Antimicrobianas Lissozimas Complemento Proteinas/polipeptidos Lactoferrina/transferrina Peroxidase Fibronectina Interferões Interleuquinas Actividade lise bacteriana lise bacteriana ou celular/inflamação disrupção da membrana plasmática bacteriana inibe crescimento bacteriano oxidação celular letal opsonização resistência a infecções virais febre/activação do SI

Infecções Bacterianas Extracelulares- desenrolar da... A) ligação á cel. hospedeira B) proliferação C) invasão do tecido hospedeiro D) danos induzidos ao hospedeiro por toxinas A ligação á célula hospedeira pode ser bloqueada pela presença de IgAs e IgMs; a proliferação bacteriana pode ser evitada de 2 maneiras- pela fagocitose e morte destas bactérias e pela acção directa do complemento - lise local

Infecções Bacterianas Extracelulares A bactéria escapa á fagocitose; activa pobremente o complemento ou desvia-o e resiste ao MAC; assim como os vírus pode apresentar também variação antigénica O hospedeito contra-ataca neutralização de toxinas opsonização Ab.independente aumento de anticorpos defesa das mucosas-IgA

Infecções Bacterianas Extracelulares (defesa do Hospedeiro) Processo de infecção Defesa Aderência bl. por IgAs Proliferação fagocitose e Complemento Invasão de tecido aglutinação Danos por toxinas neutralização

Infecções Bacterianas Intracelulares Algumas bactérias como o bacilo da Tuberculose e da Lepra, Listeria.... escapam ao SI e possuem uma vida intracelular na própria célula, ex: macrófago; a entrada da bactéria opsonizada é facilitada por receptores Fc e C3b, mas uma vez dentro da célula o mecanismo de morte é subvertido: inibição fago-lissossômica radicais de O2 tóxicos para a célula escape para o citoplasma inibição da resposta oxidativa A defesa contra bactérias intracelulares é mediada por células T ( CMI) e macrófagos activados

Infecções Bacterianas Intracelulares (outras) Diphtheria Secreta exotoxina para o SI extremamente potente-1 molécula mata 1 célula;Pode haver imunização, mas combinada para aumentar a sua antigenicidade M.tuberculosis Capacidade de sobrevivência acrescida pela inibição da fusão fago-lissossomica no macrófago; a resposta imune celular -essencialmenteTCD4+, pode ser subvertida pela latência do organismo e formação de granulomas. Borreliose de Lyme Infecção cada vez mais corrente transmitida por carraça, afecta articulações e SNC; parede celular bacteriana rica em LPS que exacerba a acção de citoquinas como IL-1

Infecções por Parasitas (Protozoários) Regra geral desenvolve-se uma resposta humoral se o parasita invade a via sanguínea (Malária e Tripanossoma) enquanto que a resposta celular é despoletada se este cresce nos tecidos (ex:Leishmaniose cutânea) T.brucei ( livre no sangue)-I. humoral Plasmodium (dentro de eritrócitos)-I. celular e humoral Leishmania (dentro de macrófagos)-I. celular Evasão do protozoário: iludir o macrófago formas do parasita mimica molecular imunossupressão

Infecções por Parasitas (Helmintas) A expulsão de helmintas do hospedeiro passa primeiro por danos metabólicos e depois pela expulsão do mesmo. Numa resposta inflamatória as células B vão produzir essencialmente IgE e IgG e as células T produzir citoquinas que estimulam a proliferação celular, desgranulação de mastócitos e o processo de ADCC.

Infecções por Fungos Os fungos no hospedeiro imunocompetente causam apenas pequenos disturbios, sendo poucos aqueles considerados como endémicos. Candida (caracter invasivo a partir de colonização endogena) – SI combativo através de neutrófilos e CMI Aspergillus (adquirido por inalação) Cryptococcus neoformans (individuos normais e imunocomprometidos)

Outras Infecções emergentes Patogéneos emergentes e re-emergentes têm auumentado nos últimos anos devido principalmente ás deslocações constantes populacionais e sobre-população em pequenos ambiente urbanos HIV M.tuberculosis resistente Legionella pneumophilia Ébola/Marburg SARS Varíola (?)

Galectinas: novos mediadores de Inflamação

Galectinas