Hipermetilação e Câncer Luiz Augusto Farias Vianna

Epigenética Estudo das modificações da expressão gênica que não envolvem mudanças na seqüências de DNA Diferente do mecanismos genéticos, mudanças epigenéticas podem ser reversíveis pelo uso de agentes químicos

Epigenética Principais mecanismos epigenéticos: Deacetilação de histonas Metilação de regiões promotoras de genes

Metilação de regiões promotoras de genes Metilação de DNA é o mecanismo epigenético que facilita mudanças na estrutura da cromatina, bloqueando a transcrição de genes específicos ao torna-los inacessíveis à maquinaria de transcrição celular.

Metilação de regiões promotoras de genes No genoma de mamíferos, metilação ocorre apenas nos chamados Dinucleotídeos CpG:

Metilação de regiões promotoras de genes No genoma de mamíferos, metilação ocorre apenas nos chamados Dinucleotídeos CpG:

Metilação de regiões promotoras de genes A maioria dos dinucleotídeos CpG ainda existentes no genoma apresentam alta freqüência de metilação Entretanto, ao longo do genoma existem pequenas fitas ricas em dinucleotídeos CpG: as ilhas CpG.

Metilação de regiões promotoras de genes Ilhas CpG Ricas em dinucleotídeos CpG; Geralmente estão localizados em regiões promotoras de genes (promoters), os quais são essenciais para a função celular; NÃO apresentam metilação como o restante dos dinucleotídeos CpGs. Exceção: alelos autossômicos silenciados por Imprinting e múltiplos genes silenciados em cromossomo X inativado.

Metilação de regiões promotoras de genes Existem barreiras que impedem que a metilação existente na heterocromatina que envolve as regiões promotoras de genes as invadam. Quando há falha nessas barreiras, as regiões promotoras de genes podem ser metiladas nas ilhas CpGs : os genes sob controle desses promoters ficam “silenciados”, ou seja, não podem ser transcritos

Metilação de regiões promotoras de genes Causas de hipermetilação: Basicamente são ambientais Incluem radiação, fumo, estresse, hormônios (estradiol, p.ex.), cadmio, arsênico, niquel e vários outros químicos

Metilação de regiões promotoras de genes

Hipermetilação e Câncer Muitos genes supressores de tumor inativados em específicos tipos de neoplasias apresentam promoters hipermetilados. Em condições normais, esses promoters encontram-se não metilados e o gene é transcrito.

Hipermetilação e Câncer

Hipermetilação e Câncer Propõe-se que a heterocromatina, a qual se encontra metilada, tenha a capacidade de se espalhar para regiões adjacentes de eucromatina. A quebra gradual das barreiras entre eucromatina e heterocromatina parece ser um ponto crítico para a metilação de novo dos promotores de genes

Hipermetilação e Câncer

Hipermetilação e Câncer Esse padrão de metilação pode explicar a heterogeneidade de expressão gênica em câncer Uma mutação que garante vantagem seletiva irá provocar surgimento de um clone com expressão gênica homogênea. Já uma mudança epigenética se mostra heterogênea em cada célula neoplásica, formando graus diferentes de metilação.

Tratamento de Câncer Mudanças epigenéticas são alvos para a terapia do câncer de bom potencial, principalmente pelo fato de que são alterações reversíveis. Outro possível uso para a epigenética e câncer é o desenvolvimento de marcadores para metilação aberrante no sentido de monitorização da progreção e prognóstico do câncer

Notas finais Ainda não se definiu os mecanismos epigenéticos como causa ou conseqüência dos processos que levam à formação do câncer. Entretanto, cada vez mais estudos apontam para uma interação muito forte entre epigenética e genética na gênese tumoral, e a compreensão desses mecanismos revela um grande potencial no que diz respeito a novas técnicas de monitorização preventiva, diagnóstico precoce, tratamento e prognóstico do câncer