Fernanda Duarte Plentz Disciplina de Genética Humana Agosto de 2004 CICLO CELULAR Fernanda Duarte Plentz Disciplina de Genética Humana Agosto de 2004
CICLO CELULAR Processo pelo qual uma célula replica seu material genético, reparte-o igualmente e o transfere para suas células filhas. É a chave do crescimento e desenvolvimento normais de um organismo. Segue-se a ele: crescimento, multiplicação, diferenciação celular, apoptose ou crescimento tumoral.
CICLO CELULAR Fases: G1 S G2 M
CICLO CELULAR Sequência de eventos: Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico; Ativação do receptor de fator de crescimento ativando as proteínas transdutoras de sinais; Transmissão do sinal até o núcleo; Ativação de proteínas regulatórias nucleares; Entrada e progressão da célula no ciclo celular.
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CICLO CELULAR Fatores de Crescimento
CICLO CELULAR Categoria Protooncogene Tumores Associados Categoria Protooncogene Tumores Associados Fatores de Crescimento PDGF-cadeia beta sis astrocitoma Receptores de fator de crescimento Família EGF erb carcinoma de célula escamosa; astrocitoma; adenocarcinoma de mama, ovário e estômago Proteínas transdutoras de sinais Ligadas ao GTP ras carcinoma de cólon, pulmão e pâncreas; melanoma; leucemia mielóide aguda e linfoblástica; carcinoma de tireóide; carcinoma do trato genitourinário Proteínas reguladoras nucleares Ativadores da transcrição myc N-myc linfoma de Burkitt; carcinoma de pulmão, mama e colo uterino; neuroblastoma Reguladores do ciclo celular Ciclinas ciclinaD Câncer de mama, esôfago e fígado Cinase dependente de ciclina CDK4 Glioblastoma; melanoma e sarcoma
CICLO CELULAR Controladores positivos: Cdks (cinases dependentes de ciclina) fosforilam proteínas-alvo. Expressas durante todo o ciclo, inativas. Ativas quando ligadas às ciclinas. Ciclinas Sintetizadas em fases específicas. Destruídas após exercerem sua função. Fosforilam Cdks.
CICLO CELULAR Controladores negativos: CKIs (Inibidores de Cdk): seletivos sobre ciclina D/Cdk4 e Cdk6: p15, p16, p18, p19 Cdks em geral: p21, p27, p57 Complexo ubiquitina Fosfatases
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CICLO CELULAR # G1 (Gap 1) Estímulo de crescimento Síntese de ciclina D e sua ligação com Cdk4 e Cdk6 Síntese de ciclina E e sua ligação com Cdk2 ciclinaD/Cdk4 e 6 e ciclinaE/Cdk2 fosforilam pRb/E2F E2F é liberado Progressão do ciclo para fase S
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CICLO CELULAR pRb Desfosforilada restringe progressão do ciclo Fosforilada permite progressão do ciclo Mutação no gene Rb: pRb perde o controle do ciclo – associação com tumores CKI p21 e p53 podem interferir na fosforilação do pRb (controle negativo)
CICLO CELULAR Dano no DNA – Checkpoint G1-S Principal controlador: p53 (supressor de tumor) pára a progressão do ciclo quando há condições adversas Ativa transcrição do gene que codifica CKI p21 p21 bloqueia atividade de cinase do complexo ciclina/Cdk Célula pára em G1: Reparo no DNA Morte celular programada
CICLO CELULAR p53 - freqüentemente alvo para mutações em um grande número de patologias. Perda de expressão - aumento da proliferação celular
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CICLO CELULAR Checkpoint G1-S Outro controlador: CKI p27 Inativa o complexo ciclina E/Cdk2 A célula não progride para a fase S pode ser degradado por fatores de crescimento desfazendo o bloqueio
CICLO CELULAR # S (Síntese) A entrada na fase S é dependente do funcionamento de complexos ciclina/Cdk ciclinaA se liga à Cdk2 pouco antes da síntese do DNA fosforila proteínas envolvidas na origem de replicação
CICLO CELULAR # G2 (Gap 2) início da condensação da cromatina formação do complexo cdc2/ciclina B (MPF), mas permanece inativo é fosforilado e desfosforilado em etapas seqüenciais torna-se ativo e a célula é encaminhada à mitose (fase M)
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Press Release: The 2001 Nobel Prize in Physiology or Medicine CICLO CELULAR Press Release: The 2001 Nobel Prize in Physiology or Medicine 8 October 2001 Leland H. Hartwell, R. Timothy (Tim) Hunt and Paul M. Nurse for their discoveries of "key regulators of the cell cycle"
CICLO CELULAR http://www.cellsalive.com/cell_cycle.htm