HIPERTENSÃO ARTERIAL NA DOENÇA RENAL CRÔNICA (DRC) - DM Adriano Ammirati Prof. Sergio Draibe Universidade Federal de São Paulo Fortaleza, Março de 2009

Etiologia da DRC Hipertensão Diabete Melito Hipertensão Arterial Glomerulonefrites Crônicas Pielonefrites Crônicas Doenças Autoimunes Rins Policísticos; Alport Malformações Congênitas Anti-inflamatórios não esteróides Necrose Cortical Bilateral IRA Prolongada

TODAS ESSAS DOENÇAS CURSAM COM Hipertensão TODAS ESSAS DOENÇAS CURSAM COM HIPERTENSÃO ARTERIAL

HA = PAD 90/ 95 ou PAS 140/ 160 ou uso de anti-hipertensivo Hipertensão Prevalência mundial da hipertensão HA = PAD 90/ 95 ou PAS 140/ 160 ou uso de anti-hipertensivo Prevalência (%) E.U.A1 Egito2 Japão2 Itália1 Suécia1 Inglaterra1 Espanha1 Finlandia1 Alemanha 1 10 20 30 40 50 60 Taiwan2 Canada1 Coréia do Sul2 The prevalence of hypertension is high across both industrialized and developing countries, and increases steadily with age.1 As the world population continues to age,2 treating modifiable risk factors such as hypertension will become crucial to reducing the incidence of CV-related deaths worldwide. Wolf-Maier K, et al. JAMA. 2003;289:2363-2369. Risk factor data for hypertension. WHO Collaborating Centre on Surveillance of Cardiovascular Disease Web site. Available at: www.cvdinfobase.ca. International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease. Coronary heart disease: reducing the risk. Nutr Metab Cardiovasc Dis.1998;8:205-271. Kinsella K, Velkoff VA. An Aging World: 2001. US Census Bureau. Washington, DC: US Government Printing Office; 2001. Series P95/01-1.

Hipertensão Prevalência da hipertensão: Brasil 43,9 44,0 40 33,4 32,7 Estudos populacionais para PA >140/90 mmHg 43,9 44,0 40 33,4 32,7 31,5 % 22,3 26,0 20 Araraquara 1990 S. Paulo 1990 Piracicaba 1991 P.Alegre 1994 Cotia 1997 Catanduva 2001 Rio Grande do Sul 2004 V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão 2006

Perfil Clínico-Laboratorial de Pacientes Renais Hipertensão Perfil Clínico-Laboratorial de Pacientes Renais Crônicos em Tratamento Conservador Marcelo Lemos; Alessandra Pedrosa et al n= 811

TOTAL HOMENS MULHERES PACIENTES 811 494 317 IDADE 59 60 56 CL. CREAT Hipertensão TOTAL HOMENS MULHERES PACIENTES 811 494 317 IDADE (anos) 59 ±15 60 ± 15 56 ± 16 CL. CREAT (mL/min) 39 ± 20 40 ± 19 38 ± 21

Hipertensão Cl. Creat (mL/min) ≥ 90 60-89 30-59 15-29 <15

Hipertensão n (%) (91,2%) (91,1%) (91,4%) ETIOLOGIA TOTAL n:811 HOMENS n:494 MULHERES n:317 DIABETE 220 (27,1%) 120 (24,3%) 100 (31,5%) NEFROP. HI PERTENSIVA 185 (22,8%) 121 (24,5%) 64 (20,2%) PREVALÊNCIA HIPERTENSÃO n (%) 740 (91,2%) 450 (91,1%) 290 (91,4%)

Hipertensão Epidemiologia da hipertensão na DM - 33% aos 20 anos Pacientes com DM I: incidência de HAS : - 5% aos 10 anos - 33% aos 20 anos - 70% aos 40 anos - 15-25% naqueles c/ microalbuminuria - 75 –85% nefropatia diabética Pacientes com DM II - 39% tem HAS logo ao diagnóstico da DM - ½ tem HAS antes de microalbuminuria Epstein, Hypertension 1992 Mogensen Diabetes Care 1991 HDS J Hypertens 1993

Patogênese da Hipertensão Arterial - DRC - Expansão do volume Extra-celular - Ativação Persistente do SRA-A - Hiperatividade Simpática - Redução de Vasodilatadores Endoteliais (NO e Prostaciclinas) - Níveis Elevados de Endotelina-1 ? - Redução da Produção de Lípides Medulares ? (Medulipina) - Alterações Estruturais Vasculares ?

Hipertensão Patogênese da Hipertensão Arterial - DM Hiperinsulinemia - Hiperinsulinemia, ou administração de insulina – HAS - ganho de peso e efeitos da insulina : - atividade simpática - retenção de água e sódio Expansão de volume - insulina - hiperglicemia- glicose filtrada - reabsorção de glicose no túbulo proximal via cotransporte Na-gl- aumento da reabsorção de sódio Rigidez arterial - glicosilação proteica - doença ateromatosa - pressão sistólica e risco mortalidade

Hipertensão no Diabetes Melito Diabetes Melito Tipo 1 - Com o aparecimento da lesão renal: hipertensão sódio dependente com componente adrenégico Diabetes Melito tipo 2 - Resistência a Insulina / Obesidade Importância do SRAA tanto no DM tipo 1 quanto no DM tipo 2 - Lesão renal

Hipertensão Bradykinin Inactive Products ALDO

Hipertensão Ações Vasculares Sistêmicas e Renais da Angiotensina II Potente Vasoconstrictor Retenção de Na Produção de Fatores de Crescimento e Citocinas Produção de EROS Disfunção Endotelial Remodelação e Inflamação Fibrose Trombose Duprez DA; Journal of Hypertension 2006, 24:983–991

Hipertensão Ações Vasculares e Renais da Aldosterona Promove Retenção de Na Reduz Vasodilatação Ativa Citocinas e Prostaglandinas Induz Inflamação Vascular Estimula Remodelação Cardíaca e Vascular Duprez DA; Journal of Hypertension 2006, 24:983–991

Hipertensão COMO A HIPERTENSÃO ARTERIAL PARTICIPA DA PROGRESSÃO DAS LESÕES RENAIS ? Condições Iniciais: - Redução inicial de um número crítico de nefrons - Ambiente favorável à produção de citocinas/fatores de crescimento

Eventos Decorrentes da Redução Nefrônica e da Hipertensão Arterial Vasodilatação das Arteríolas Aferentes Hiperfluxo Glomerular Transmissão da PA Sistêmica ao Capilares Glomerulares - Hipertensão Glomerular Hiperfiltração de Proteínas Crescimento, Alteração/Ruptura Glomerular Produção de EROS, Citocinas e Fatores de Crescimento Inflamação e fibrose Glomerular (GESF)

Eventos Decorrentes da Redução Nefrônica e da Hipertensão Arterial

Hipertensão Nefropatia Diabética  Risco Cardiovascular

Nível Ótimo da Pressão Arterial Redução da Progressão da DRC Hipertensão Metas do Tratamento da Hipertensão Arterial na DRC-DM Nível Ótimo da Pressão Arterial Redução da Progressão da DRC Redução dos Riscos Cardiovasculares

Hipertensão NKF KDOQI (2000) :STRATIFICATION OF RISK FOR PROGRESSION OF KIDNEY DISEASE AND DEVELOPMENT OF CVD

TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO DA HIPERTENSÃO ARTERIAL Redução do Peso Corporal Redução da Ingestão de Na Exercícios Regulares Consultas Médicas Regulares

Anti-Hipertensivos Hipertensão Inibidores/bloqueadores do SRAA - IECA - BRA - Associação de IECA e BRA - Inibidor de Renina (Aliskiren) Bloqueadores de Canais de Cálcio - Dihidropiridínicos - Não Dihidropiridínicos Beta-Bloqueadores Diuréticos - Tiazídicos (Ccreat >35mL/min) - Diuréticos de Alça (Furosemide)

IECA e Bloqueadores AT-I da AII Hipertensão IECA e Bloqueadores AT-I da AII 1- Reduzem Hipertensão Arterial Sistêmica 2- Reduzem Hipertensão/Hiperfiltração Glomerular 3- Reduzem a produção de Fatores de Crescimento 4- Reduzem a Proteinúria 5-Restauram Permselectividade da Membrana de Filtração Glomerular(?)

metabolic control in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hipertensão Long-term effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor captopril on metabolic control in non-insulin-dependent diabetes mellitus. AlKharouf et al Am J Hypert 1993 May;6(5 Pt 1):337-43 - IECA :  glicose plasma por  resposta a insulina 130 pacientes com DM II – uso de captopril por 4 meses – Hb A1C: 8.6 p/ 6.5 % sem alteração na dose de insulina,diets ou composição corporal

Hipertensão The Effect of Angiotensin-Converting- Enzyme Inhibition on Diabetic Nephropathy (n:409) Diabetes Tipo 1 Lewis EJ N Eng J Med 329:1456-1462, 1993

Incidence of Diabetic Nephropathy (%) Hipertensão Diabetes Tipo 2 3 6 12 18 22 24 Months of Follow-up Incidence of Diabetic Nephropathy (%) 20 15 10 5 Placebo 150 mg of irbesartan 300 mg of (14,9%) (9,7) (5,2%) Parving H et al;N Engl J Med 2001;345(12); 870-78

End-Stage renal disease Hipertensão Diabetes Tipo 2 10 20 30 40 50 P L Months of study 12 24 36 48 751 714 625 375 69 762 715 610 347 42 Placebo Losartan Risk reduction: 20% p = 0.010 Risk reduction: 28% p = 0.002 End-Stage renal disease (%) End-Stage renal disease or death (%) Brenner et al; RENAAL Study; NEJM; (345): 861-869 20, 2001

Hipertensão ALISKIREN: INIBIDOR DA AÇÃO DA RENINA ALISKIREN

Hipertensão Gentilie G;Vasc Health Risk Manag. 2008 October; 4(5): 971–981.

Hipertensão

Aliskiren + Losartan DM II e Nefropatia Hipertensão Aliskiren + Losartan DM II e Nefropatia 559 Pacientes DM II e Proteinúria Estudo Duplo-Cego Base: Losartan 100mg/d Estudo: Placebo X Aliskiren Período de Estudo: 6 meses  Relação Albumina/Cr Não houve diferenças na PA Hans-Henrik Parving; N Engl J Med 2008;358:2433-46

IECA e Bloqueadores AT1-R Hipertensão IECA e Bloqueadores AT1-R

Hipertensão ONTARGET Renal Outcomes: 25.620 pacientes – doença vascular ou DM Três Grupos: Ramipril 10 mg/d (n:8.576) Telmisartan 80 mg/d (n:8.542) Combinação das duas drogas (n:8.502) Seguimento: 56 meses Desfechos: - primário: Diálise, Morte ou 2Xs Creatinina - secundário: Diálise e 2Xs Creatinina Mann JFE et al;Lancet. 2008 Aug 16;372(9638):547-53

Hipertensão ONTARGET Renal Outcomes: RAMIPRIL 10 mg/d TELMISARTAN COMBINADOS Δ PA 6 meses mmHg 6,4 / 4,3 7,4 / 5,0 9,8 / 6,3 DESFECHO PRIMÁRIO 16,5% 16,7% 16,3% ÓBITO 1.014 989 1065 DISFUNÇÃO RENAL 10,2% 10,6% 13,5% DIÁLISE 0,6% 0,8%

Hipertensão ONTARGET Renal Outcomes: Sugestão do estudo: - Não há indicação do uso combinado de IECA e BRA, além de seu uso para tratar elevadas proteinúrias Considerações: a combinação de drogas foi efetiva na  da PA,; os pacientes eram vistos 2 vezes ao ano! houve piora da creatinina, mas o número de pacientes que entrou em diálise crônica foi semelhante nos três grupos estudados.

Bloqueadores de Cálcio Hipertensão Bloqueadores de Cálcio Dihidropiridínicos: Nifedipina, Amlodipina, etc. - Arteríola Eferente: Não tem canais de cálcio Dihidropiridínicos Não Dihidropiridínicos: Verapamil, Diltiazen - Ação:Promovem vasodilatação aferente e eferente

Bloqueadores de Cálcio Hipertensão Bloqueadores de Cálcio Dihidropiridínicos ñ mostram efeitos na  Pressão intraglomerular ou na prevenção da glomerulosclerose e albuminuria; combinação com IECA ou BRA leva  da PA sem afetar o efeito renoprotetor dos bloqueadores do SRAA; Não Dihidropiridínicos: - modelos animais DM tipo I :  expansão matriz mesangial,  proteinuria - DM tipo II : efeito positivo na  proteinuria Dworkin LD Hypertension 1996; 27:245–250 Tarnow L Diabetes Care 2000; 23:1725–1730 Bakris GLKidney Int 1996; 50:1641–1650

Hipertensão

Hipertensão Beta bloqueadores  Atividade Simpática na doença renal esta envolvida na gênese da HAS, na progressão da DRC e nas complicações cardíacas; A relação SN Simpático e progressão: modelos animais nefrectomizados – dose ñ PA de Bbloqueadores melhoram lesões glomerulares e cardíacas Modelos de DRC, carvedilol  PA sistólica,  resistência vascular,  fluxo sanguíneo; efeitos farmacológicos distintos; Salplachta J, Gen Physiol Biophys 2002;21: 189–195. Jovanovic D, Clin Nephrol 2005; 63: 446–453.

Hipertensão Beta bloqueadores Bakris Kidney International (2006) 70, 1905–1913

Hipertensão Beta bloqueadores Meta analise – população geral - Efeito sobre Diversos Desfechos Cardiovasculares - Beta-bloqueadores são inferiores aos BCCs e IECAs. São semelhante aos diuréticos mas menos tolerados. Assim beta-bloqueadores tem efeito apenas sub-ótimo como primeira linha de tratamento Bradley H, J Hypertens 2006; 24: 2131-41 Beta-bloqueadores apresentam beneficio em pacientes c/ história de IAM, ICC, taqui cardia,cefaléia Efeitos adversos: ñ usar em bradicardia, bloquei 2 e 3º grau asma, DPOC, insuficiência vascular periférica Carvedilol e bisprolol são agentes efetivos no tratamento de HAS e ICC

Hipertensão Beta bloqueadores Carvedilol e proteinuria 1235 pacientes com DM II e HAS em uso de bloqueadores do SRAA carvedilol (n = 498) x metoprolol (n = 737) – 35 semanas - Progressão p/ microalbuminuria frequente c/ carvedilol; Bakris JAMA. 2004;292:2227-2236 Cavedilol e mortalidade Cice,JACC 2001

Hipertensão Diuréticos A retenção Hidrica é uma das maiores causas de HAS na DRDM : uso de diurético necessário para atingir metas de PA; Alguns trabalhos mostram também um benefício cardiovascular com tiazídicos; (ALLHAT- Clortalidona –  taxa de eventos cardiovasculares combinados) ALLHAT. JAMA 288: 2981, 2002 maior benefício: potencializar efeitos de outras medicações

Hipertensão Diuréticos Selective Aldosterone Blockade with Eplerenone Reduces Albuminuria in Patients with Type 2 Diabetes Epstein Clin J Am Soc Nephrol 1: 940-951, 2006 268 pacientes c/ DM II placebo + enalapril ; eplerenone 50 mg + enalapril; eplerenone 100 mg + enalapril Epstein Clin J Am Soc Nephrol. 2006 Sep;1(5):940-51

Hipertensão monitorização da função renal e K com IECA ou BRA; efeitos benéficos dos diuréticos IECA + BRA – controle PA e proteinuria – monitorização eplerenona – redução da proteinuria x risco de  K Inibidor renina,