Bases moleculares do câncer Lesão genética não letal mutação por agentes ambientais (químicos, radiações, biológicos) mutação herdada de células da linhagem germinativa Genes que regulam o ciclo celular Oncogenes e proto-oncogenes Genes supressores tumorais Genes que regulam a apoptose

Genes: estrutura e regulação da expressão

Ativadores transcricionais Regulação gênica: fatores de transcrição Ativadores transcricionais Repressores

Controle do ciclo celular Complexos Cdk-ciclinas específicos promovem progressão para estágios subsequentes do ciclo celular.

Controle do ciclo celular por ciclinas e cinases

Sarcoma de Rous Constatação ao microscópio Tumor Sarcoma de Rous Filtração Inoculação do filtrado com células Inoculação do filtrado livre de células Novo tumor Novo tumor Filtrado livre de células

Oncogenes virais, oncogenes celulares e proto-oncogenes 1911 - Descoberta do virus do sarcoma de Rous 1970 - RSV transporta oncogene src 1976 - descoberto src em células normais 1978 - src expressa uma proteína-quinase Experimentos de Rous em 1909 Prêmio Nobel em 1966

Oncogenes e supressores tumorais

Oncogenes: transdutores de sinal ras Ras 10-20% de todos cânceres humanos cólon pâncreas tireóide

Proto-oncogene Ras Proteína Ras faz transdução de sinal de receptores de fator de crescimento tirosina-cinase.

Proto-oncogene Ras

Oncogenes Fatores de transcrição - myc

Ativação do oncogene c-myc Linfoma de Burkitt Ativação por rearranjo cromossômico em células B ativadas (“class-switch”)

Supressores tumorais Reguladores negativos do ciclo celular Genes envolvidos no reparo do DNA

Supressores: genes Rb

Supressores: genes Rb

Supressores: genes Rb Forma Familiar Esporádica

Supressores: p53

Supressores: p53 mutações do p53 Pressão seletiva para mutação mais freqüente em cânceres humanos relação com progressão tumoral instabilidade genética resistência a quimio e radioterapia

Supressores: p53 Pressão seletiva Célula tumoral p53 + / + Mutações somáticas espontâneas ou induzidas por quimio, radioterapia, etc... Sobrevida células filhas herdando novas alterações genéticas Morte

Genes envolvidos na apoptose

Genes envolvidos na apoptose

Telomerases e instabilidade genética

Múltiplas alterações genéticas são selecionadas na carcinogênese Ativação do myc ou perda o gene Rb Super-expressão de bcl-2 (resgate da apotose) Perda do p53 (instabilidade genética) NEOPLASIA Ativação de caspases APOPTOSE Progressão tumoral Diferentes alterações genéticas Interferência nas mesmas vias de regulação do ciclo e sobrevida celular Diferentes combinações de genes alterados induzindo mesmo fenótipo

Carcinogênse Agentes químicos Agentes físicos Agentes biológicos

Iniciação e Promoção

Progressão tumoral

Ambiente x câncer Tabagismo 15-30% de todos os cânceres Dieta 20-30% de todos os cânceres Vírus 15% de todos os cânceres

Tabaco

Xeroderma pigmentoso Luz UV “Crosslink” entre Timinas adjacentes

Oncogênese viral HPV (Vírus do papiloma humano) EBV (Vírus de Epstein-Barr) HHV8 ou KSHV (Herpesvírus Humano tipo 8 ou vírus do sarcoma de Kaposi humano) Vírus hepatotrópicos (HBV e HCV) HTLV-1 (Vírus da leucemia de células T do adulto)

Papillomavirus Família: Papillomaviridae Gênenro: Papillomavirus  Vírus não envelopado  Partícula com 50 nm  DNA Circular com dupla fita Clique para adicionar texto  Genoma com ~ 8.000 bp

~ 40 INFECT A REGIÃO ANO-GENITAL Classificação do HPV Mais de 120 tipos ~ 40 INFECT A REGIÃO ANO-GENITAL BAIXO-RISCO (HPV 6, 11, 42, 43, 44) ALTO-RISCO (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 58, 68) LESÃO DE BAIXO GRAU VERRUGA GENITAL LESÕES DE ALTO GRAU CARCINOMA INVASIVO

HPV – mecanismos moleculares de oncogênese Oncoproteínas do HPV interferem na função de supressores tumorais

HPV – Condiloma

HPV – Condiloma

HPV – Carcinoma do colo uterino

HPV – Carcinoma do colo uterino

Oncogênese viral - EBV Proteínas latentes de membrana imitam sinalização da ativação antígeno-dependente: estímulos de sobrevida

Oncogênese viral - EBV Proteínas latentes de membrana imitam sinalização da ativação antígeno-dependente: estímulos de sobrevida

Oncogênese viral - EBV EBV na mucosa faríngea Célula B da mucosa Célula B infectada / ativada com translocação do myc Imunidade celular Célula B infectada: fenótipo ativado Passagem em centros germinativos Ativação de oncogenes: Rearranjos (“class-switch”) – com translocação do myc - e hipermutação somática Linfoma de Burkitt

Oncogênese viral - EBV EBV na mucosa faríngea Imunidade celular competente Linfoproliferação auto-limitada (mononucleose infecciosa) Bloqueio da expressão de oncogenes Ausência de estímulos proliferativos Fenótipo de memória Infecção silenciosa Imunodeficiência Oncogenes virais (LMPs) de superfície: linfoproliferação policlonal Célula B da mucosa Endotélio vênulas Expressão permanente de proteínas oncogênicas de latência Linfoproliferação persistente Linfomas oligo ou policlonais Imunidade celular Célula B infectada: fenótipo ativado Passagem em centros germinativos Ativação de oncogenes: Rearranjos (“class-switch”) e hipermutação somática Linfomas pós-transplante e associados à AIDS

HHV8 e Sarcoma de Kaposi

Hepatocarcinoma

Distribuição geográfica do HTLV

HTLV-1

HTLV-1

Imunologia dos vírus oncogênicos Expressão de MHC classe I CD8 Apoptose NK Célula infectada por vírus Inibição de MHC I por genes virais Estímulos de sobrevida e anti-apoptóticos como estratégia de evasão do sistema imune

Bactérias e câncer Helicobacter pylori Infecção estimada em 50% da população mundial Até 20% dos infectados desenvolvem doenças: da gastrite ou carcinoma Associação comprovada com linfoma

Fungos e câncer Aspergillus flavus

Dieta e obesidade

Dieta e Câncer de cólon Hipótese de inflamação local Hipótese de lesão oxidativa

Dieta e Câncer de Estômago

Fatores relacionados à dieta para o câncer gástrico Compontos N-nitrosos (Nitratos e nitritos) Conversão: nitratos em nitritos H.Pylori Reduz secreção de ác.ascórbico favorece crescimento de bactérias nitrosantes Alimentos ricos em sal alimentos preservados em sal carnes processadas Frutas e vegetais frescos conservas Carnes processadas

Fatores relacionados à dieta para o câncer gástrico Benzopireno e outras aminas heterocíclicas Alimentos defumados Alimentos preparados em alta temperatura Alimentos preparados em contato direto com fogo. churrasco Benzopireno defumados