Vigilância de eventos adversos pós-vacinação Coordenação Geral do Programa Nacional de Imunização Vigilância de eventos adversos pós-vacinação Vacina influenza pandêmica (H1N1)2009

Vacinas pandêmicas H1N1 Várias apresentações e formulações Butantan Vírus inteiros/fragmentados/subunidades Ovos embrionados de galinha Cultivo de células Vivas atenuadas / inativadas Com / sem adjuvante Com / sem conservante GSK Novartis Butantan

Vacinas pandêmicas H1N1

Diferentes grupos populacionais com prioridade para vacinação

Estratégias de monitoramento dos EAPV Nova vacina – espera-se aumento de notificações, independentes de associação ou não com a vacina H1N1 Necessidade de monitoramento rigoroso Melhorar farmacovigilância através de vigilância ativa Detecção de ‘sinais’ e eventos conhecidos com vacinas sazonais utilizadas anteriormente Sistemas de alerta rápidos e eficientes pata tomada de decisões Notificar EAPV independentes de sua gravidade – Relatório internacional Notificar e investigar eventos adversos GRAVES Comunicação e colaboração interinstitucionais nacionais (em todas as esferas de governo) e internacionais (OPAS/OMS/CDC/FDA)

EAPV e vacina H1N1 Manifestações locais: Manifestações sistêmicas: dor, edema, endurado no local da aplicação Benignas, resolução nas primeiras 48 horas Abscessos: geralmente por má técnica de aplicação Manifestações sistêmicas: Fadiga, febre, mialgia Sintomas gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarréia sintomas neurológicos: desmaios, vertigens, formigamento de lábios (frequentemente são confundidos com reações anafiláticas) Manifestações graves: Anafilaxia SGB Óbitos de etiologia desconhecida

Total de EAPV e vacina influenza sazonal. Brasil, 1999 a 2009 Fonte: SI-EAPV/CGPNI/DEVEP/SVS/MS

Vigilância ativa dos EAPV graves SGB Anafilaxia Morte súbita e inesperada temporalmente associada à vacina H1N1 Outros eventos graves/inusitados Atenção especial: Gestantes “rumores” Eventos adversos ocorrendo em grupo de pessoas ‘erros operacionais’

SGB Cerca 2/3 dos casos de SGB ocorrem alguns dias até semanas após alguma infecção, geralmente gastrointestinal ou infecções do trato respiratório superior 30% dos casos são precedidos por infecções pelo Campylobacter jejunii (estimulam a formação de anticorpos que induzem a reações cruzadas e o aparecimento da SGB) Infecções temporalmente associadas à SGB incluem vírus Influenza, Mycoplasma pneumoniae, HIV, vírus Epstein-Barr, citomegalovírus além de procedimentos cirúrgicos e alguns tumores malignos, como a doença de Hodgkin e alguns linfomas Transtorno neurológico grave que compromete o sistema nervoso periférico Processo inflamatório que afeta a mielina dos nervos provocando desmielinização Principal manifestação: Paralisia flácida, simétrica e ascendente

SGB Sinais de gravidade: dificuldade respiratória, dificuldade para deglutir e hipotensão A incidência da SGB na população em geral é de 0,4 a 4 casos por 100.000 ao ano - Crianças: 5 - 14 anos: 0,1/100.000 10 - 19 anos: 0,62/100.000 Isoladamente após pacientes vacinados, é cerca de 0,07 a 0,46 casos/100.000, ocorrendo até 6 semanas após a aplicação Incidência aumenta com a idade e é maior que 4 casos/100.000 ao ano após os 75 anos de idade Estudos sugerem que os homens são mais afetados (1,5 vezes) que as mulheres Idosos apresentam um pior prognóstico, geralmente evoluem para insuficiência respiratória e ventilação mecânica Fontes: Haber P, Sejour J, Mikaeloff Y, DeStefano F. Vaccines and Guillain-Barré Syndrome. Drug Safety 2009; 32(4): 309-323 Souayah N, Nasar A, suri MFK, Qureshi A. Guillain-Barré syndrome after vaccinations in USA. A report from the CDC/FDA Vaccine Adverse Event Reporting System. Vaccine 25 (2007) 5253-5255

SGB É de extrema importância verificar que uma associação temporal com administração de uma vacina ou qualquer outro antecedente e subsequente aparecimento de SGB é de difícil demonstração Geralmente marcadores biológicos específicos, indicadores da associação de causa-efeito com um determinado patógeno ou administração de uma vacina, está ausente na SGB Geralmente a associação de infecção prévia ou vacinação e o desenvolvimento de SGB é baseado em uma relação temporal com um forte suporte epidemiológico Diagnóstico: clínico e laboratorial (PL e ENMG) Tratamento: plasmaferese e imunoglobulina humana

SGB Entre as vacinas a mais forte evidência de causalidade existiu após a utilização da vacina A / New Jersey (‘swine flu’) sazonal, ocorrido nos USA em 1976-1977, na campanha de vacinação da gripe suína (indução de formação de anticorpos anti-gangiosídeo GM1 em ratos ??) Aumento estatisticamente significativo de SGB 6 a 8 semanas após Outras vacinas influenza sazonais não foram associadas com o aumento do risco de ocorrência da síndrome Campanhas USA: 1992-93 e 1993-94 mostraram pequeno aumento de 1 caso extra / 1 milhão de vacinados no período de 6 a 8 semanas após Diagnóstico: fluxograma de investigação

Incidência de casos de SGB pós vacina Influenza Sazonal Incidência de casos de SGB pós vacina Influenza Sazonal. Brasil, 1999 – 2009.

* 2009 – NOTIVISA NOTIFICAÇÃO 1 CASO ( VACINAÇÃO) REDE PRIVADA Incidência de casos de SGB pós vacina Influenza sazonal, por idade. Brasil, 1999 – 2009. * 2009 – NOTIVISA NOTIFICAÇÃO 1 CASO ( VACINAÇÃO) REDE PRIVADA

Incidência de internações de SGB, segundo a população maior de 15 anos de idade, Brasil, 1999 - 2009 SGB / INF 1999 169 111.770.763 0,15 2000 146 119.533.048 0,24 2 0,0017 2001 170 121.333.031 0,14 1 0,0008 2002 946 122.901.643 0,77 2003 1245 124.465.188 2004 1064 126.020.213 0,84 2005 1257 129.557.331 0,97 0,0015 2006 1322 131.359.321 1,01 5 0,0038 2007 1246 139.112.101 0,9 0,0007 2008 1048 140.136.169 0,82 0,0014 2009 540 142.342.924 0,38 Fonte: Datasus/SIH/SI-PNI (julho 2009) * População IBGE 2008 > 15 anos de idade ** Incidência por 100.000 habitantes > 15 anos de idade

EAPV notificados Holanda: 11 adultos receberam Insulina ao invés da vacina H1N1 Canadá: Alta frequencia de anafilaxia com um lote (A80CA007A) 3.5 casos x 100.000 doses Taxa geral = 0.32 x 100.000 doses USA: 110 milhões de doses distribuídas (até 8 de janeiro/2010) 7814 EAPV: 94% Classificados como leves 477 ( 6% ) classificados como graves: 33 mortes 46 SGB Fonte: OMS, Janeiro de 2010

International H1N1 Vaccine Safety Update Guillain-Barré Syndrome País Vacina Datas Doses Distribuidas (D) ou Administradas (A) Casos de GBS Taxa por milhão Australia Inactivated non-adjuvanted (Panvax-CSL) 09/30/09-11/12/09 7,000,000 (D) 2,000,000 (A) 4 0.6 (D) 2.0 (A) Belgica Inactivated adjuvanted (Pandemrix-GSK) Reported on 11/25/09 1,200,000 (D) 600,000 (A) Canada Inactivated adjuvanted (Arepanrix-GSK) 10/26/09-11/06/09 7,400,000 (D) 6,000,000 (A) - Irlanda Through 11/24/09 294,000 (D) Inactivated non-adjuvanted (Celvapan-Baxter) 191,000 (D) Italia Inactivated adjuvanted (Focetria-Novartis) 4,000,000 (D) 500,000 (A) Japão Inactivated non-adjuvanted (local) 5,900,000 (A) 1* 0.2 (A) * Casos confirmados pela Definição de Casos Brighton Col.- OMS

International H1N1 Vaccine Safety Update Guillain-Barré Syndrome País Vacina Datas Doses Distribuidas (D) ou Administratadas (A) Cases de GBS Taxa por milhão Korea Inactivated non-adjuvanted (Green Cross) Reported on 11/25/09 5,000,000 (D) 3,500,000 (A) 2 (unconfirmed) 0.4 (D) 0.6 (A) Noruega Inactivated adjuvanted (Pandemrix-GSK) 1,200,000 (D) 1,000,000 (A) Singapura Inactivated non-adjuvanted (Panvax-CSL) 70,000 (D) Suiça (Celtura-Novartis) Through 11/24/09 1,690,000 (D) Total for all 3 vaccines Inactivated adjuvanted (Focetria-Novartis) USA 10/05/09-11/25/09 51,872,520 (D) Total for all vaccines 4* 0.1 (D) Live attenuated Casos confirmados pela Definição de Casos Brighton Col.- OMS

International H1N1 Vaccine Safety Update Anafilaxia País Vacina Datas Doses Distribuídas (D) ou Administradas (A) Casos de anafilaxia Taxa por milhão Korea Inactivated non-adjuvanted (Green Cross) Reported on 11/25/09 5,000,000 (D) 3,500,000 (A) 6 1.2 (D) 1.7 (A) Noruega Inactivated adjuvanted (Pandemrix-GSK) 1,200,000 (D) 1,000,000 (A) 4* 3.3 (D) 4.0 (A) Singapura Inactivated non-adjuvanted (Panvax-CSL) 70,000 (D) 1 suspected 14.3 (D) Suiça (Celtura-Novartis) Through 11/24/09 1,690,000 (D) Total for all 3 vaccines 1 (anaphylactic shock) 0.6 (D) Inactivated adjuvanted (Focetria-Novartis) USA 10/05/09-11/25/09 51,872,520 (D) Total for all vaccines 17* (as of 11/30/09) 0.3 (D) Live attenuated Casos confirmados pela Definição de Casos Brighton Col.- OMS

International H1N1 Vaccine Safety Update Mortes País Vacina Datas Doses Distribuídas (D) ou Administradas (A) Casos de mortes Taxa por milhão Korea Inactivated non-adjuvanted(Green Cross) Reported on 11/25/09 5,000,000 (D) 3,500,000 (A) - Noruega Inactivated adjuvanted (Pandemrix-GSK) 1,200,000 (D) 1,000,000 (A) 8 (all elderly; autopsy: no ass’n) 6.7 (D) 8.0 (A) Singapura Inactivated non-adjuvanted (Panvax-CSL) 70,000 (D) Suiça Inactivated adjuvanted (Pandemrix-GSK) (Celtura-Novartis) Through 11/24/09 1,690,000 (D) Total for all 3 vaccines 3 0.6 (D) Inactivated adjuvanted (Focetria-Novartis) USA Inactivated non-adjuvanted 10/05/09-11/25/09 51,872,520 (D) Total for all vaccines 15 Total 10 w/Inactivated 3 w/LAIV 2 w/Unknown 0.3 Total (D) Live attenuated

Vigilância de EAPV e gravidez Avaliação permanente da assistência pré-natal com vistas à identificação de evento adverso temporalmente associado à vacina influenza pandêmica (H1N1), deverá feita por um período que se estenderá do início vacinação individual de cada gestante até 6 semanas após a adiministração da vacina Acompanhamento pré-natal de rotina nos serviços de saúde Em caso do surgimento de EAG a gestante receberá o atendimento preconizado para esses casos.

Indicadores a serem observados registros no cartão da gestante nos mapas de registro diário da unidade de saúde nas informações obtidas no processo de referência e contra-referência no sistema de estatística de saúde do estado, considerando para análise, por exemplo: a) porcentagem de óbitos de mulheres por causas associadas à gestação, parto ou puerpério, ou relação ao total de gestantes atendidas: hipertensão arterial, hemorragias, infecções puerperais b) porcentagem de abortos, natimortos, partos prematuros c) porcentagem de recém-nascidos vivos de baixo peso (menor de 2.500 g), em relação ao total de recém-nascidos vivos d) porcentagem de óbitos neonatais (problemas respiratórios e circulatórios, infecções perinatais, hemorragias).

Resumo de estudos realizados com a vacina Influenza sazonal durante a gravidez Grupo de estudo Grupo controle Período de acompanhamento Resultados Maternos Recém natos Zaman et al, 2008 172 gestantes Terceiro trimestre 168 gestantes Vacinadas Pn 23 v Mãe-filho 7 dias pós vacinação Sem eventos adversos graves ou diferenças no resultado da gravidez. Sem diferenças na idade gestacional, proporção de casarias, peso ao nascer ou APGAR média. France et al, 2006 3160 nascidos de mães vacinadas 37,969 nascidos de mães não vacinadas. Final da temporada de influenza. Não avaliado. Sem diferenças em relação ao peso de nascimento, idade gestacional ou tempo de internação após nascimento. Munoz et al, 2005 225 mulheres grávidas no segundo e terceiro trimestre 826 mulheres grávidas não imunizadas 42 dias depois da imunização; do nascimento até 6 meses de idade. Sem diferenças no resultado da gravidez (cesariana e parto prematuro) e condição médica infantil. Black et al, 2004 3719 mulheres grávidas imunizadas 45,866 mulheres Até a entrega Nenhuma diferença na cesariana. Sem diferenças na cesariana ou parto prematuro. Fonte: Tumma. Safety of influenza vaccination during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2009

Vigilância epidemiológica de EAPV equipe de resposta rápida Notificador Investigador Monitor Notifica EAPV Investiga e conclui a investigação Monitora e encerra o EAPV Administrador

Passos da investigação Fluxo da informação Notificação rápida Local Estadual Notificador Nacional Investigação completa Investigador(es) Regional OPAS Classificação final Global OMS Monitor do caso

Instrumentos de Vigilância dos EAPV Ficha própria de notificação/investigação Manual de Vigilância Epidemiológica de EAPV com informações sobre os principais eventos associados às vacinas utilizadas na rede pública e instruções sobre a conduta a ser adotada frente à ocorrência desses agravos Protocolo de vigilância de eventos adversos contra o vírus da influenza pandêmico (H1N1) Sistemas informatizados: SI-EAPV, SINAN, Sistema de Informação Hospitalar (SIH), Sistema de Informação Ambulatorial (SIA), Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM) e Notivisa

Nº de eventos notificados Nº de doses administradas Relatório internacional de EAPV e vacina H1N1 País   Data do relatório Evento Nº de eventos notificados Tipo de vacina* Nº de doses administradas Mortes Anafilaxia Síndrome Guillian Barre (SGB) Urticária e Angiodema Reações Locais Aborto Espontâneo Morte Fetal Intra-uterina Outros * Vírus vivo atenuado, inativado, com adjuvante, sem adjuvante

Muito obrigado GT-INTEC/EAPV/CGPNI Sandra.deotti@saude.gov.br 55-61-3213-8364 55-61-32138296