Genes & Drogas Dr. Cláudio C Silva Módulo VI PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS DEPARTAMENTO DE MEDICINA GENÉTICA CLÍNICA Genes & Drogas Dr. Cláudio C Silva Módulo VI 1
MEDICINA INDIVIDUALIZADA INTRODUÇÃO A individualidade promove uma variabilidade de resposta às drogas MEDICINA INDIVIDUALIZADA Tipo de Droga Dose Segurança Eficácia
Variabilidade na eficácia ou toxicidade Enzimas metabolizadoras INTRODUÇÃO Farmacogenética Farmacodinâmica Farmacocinética Variabilidade na eficácia ou toxicidade Alvos do medicamento Transportadores Enzimas metabolizadoras Dinâmica das drogas Bioquímicos & Fisiológicos Mecanismo de Ação Eficácia Segurança Absorção Distribuição Metabolismo Eliminação
Dados Importantes INTRODUÇÃO Nos EUA 2 milhões de hospitalizações e 100.000 mortes por ano por causa de Reações Adversas a Medicamentos (RAMs) 4% de medicamentos retirados do mercado devido a RAMs 25% a 80% - Taxa de Eficácia 20% de falha nas terapias mais efetivas 30% a 40% de pessoas que tomam antidepressivos não respondem adequadamente ao tratamento inicial Nos EUA
INTRODUÇÃO Área da farmacologia clínica que estuda as bases genéticas das variações individuais nas respostas a tratamentos farmacológicos. Farmacogenética Genômica Biotecnologia identificar genes relevantes na susceptibilidade às doenças e a atuação dos fármacos, assim como a descoberta de novos alvos terapêuticos. Farmacogenômica
Polimorfismos Genéticos Variações nas seqüências de DNA que ocorrem na população geral de forma estável Freqüência de 1% ou superior (1 a cada 1.250 pb) Deleções, mutações, substituições de base única (SNP - 90%) ou variações no número de seqüências repetidas Podem afetar a seqüência de aminoácidos da proteína e alterar a função da mesma Podem alterar a expressão e/ou a atividade de sítios de ligação de medicamentos
Polimorfismos Genéticos Que afetam o metabolismo Codificam enzimas que: Convertem os medicamentos em metabólitos mais ou menos solúveis Convertem os pró-fármacos em compostos terapêuticos ativos ou mesmos formam metabólitos tóxicos
Polimorfismos Genéticos Que afetam o metabolismo
Polimorfismos Genéticos Que afetam o metabolismo Genes que codificam enzimas que participam do metabolismo podem afetar as reações de Fase I Fase I: Oxidação Redução Hidrólise Exemplos: Enzimas p450 (metabolismo oxidativo) – Há mais de 30 famílias CYP
Polimorfismos Genéticos Que afetam o metabolismo Polimorfismo nos Genes do Citocromo p450 envolvidos com Reações Adversas aos Medicamentos
Polimorfismos Genéticos Que afetam o metabolismo Genes que codificam enzimas que participam do metabolismo podem afetar as reações de Fase II Fase II: Conjugação Acetilação Glucoronidação Sulfatação Metilação
Polimorfismos Genéticos Que afetam o metabolismo Exemplos de drogas que afetam As Reações de Fase II
Polimorfismos Genéticos tratamento com varfarina Varfarina: Anticoagulante (Prevenção de eventos tromboembólicos) Uso monitorado pelo tempo de protrombina (baixa faixa terapêutica e riscos de complicações) Grande variabilidade na resposta terapêutica (adesão ao tratamento, doenças sistêmicas, interações medicamentosas, dieta, estágio da doença e variações genéticas)
Polimorfismos Genéticos tiopurina metiltransferase (TPMt) TPMT: Importante papel quimioterápico em leucemias, doenças reumáticas, transplantes de órgãos e doenças inflamatórias
Polimorfismos Genéticos tiopurina metiltransferase (TPMt)
Polimorfismos Genéticos tiopurina metiltransferase (TPMt)
Polimorfismos Genéticos transportadores de medicamentos Transporte de medicamentos pela membrana plasmática - Células intestinais - Células hepáticas - Células renais Absorção Biodisponibilidade Eliminação Outro exemplo: Polimorfismo no éxon 26 (ABC1) - Inibidores da Protease Pacientes com genótipo 3435TT: Aumento das células CD4 Redução da carga viral Quando comparados a indivíduos 3435TC e 3435CC
Polimorfismos Genéticos transportadores de medicamentos
Polimorfismos Genéticos transportadores de medicamentos COM GLICOPROTEÍNA SEM GLICOPROTEÍNA
Polimorfismos Genéticos RECEPTORES de MEMBRANAS
Polimorfismos Genéticos RECEPTORES de MEMBRANAS
Polimorfismos Genéticos RECEPTORES de MEMBRANAS
Polimorfismos Genéticos RECEPTORES de MEMBRANAS
PERSPECTIVAS
PERSPECTIVAS