Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF Orientadora: Dra. Yanna Doença Celíaca João Batista (R1) Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF Orientadora: Dra. Yanna www.paulomargotto.com.br Brasília, 13/7/2010

DOENÇA CELÍACA Enteropatia crônica do intestino delgado, desencadeada pelo glúten (trigo, centeio, cevada), Resposta auto-imune em indivíduos geneticamente susceptíveis, levando à má-absorção. Anemia, deficiência de vitaminas, osteoporose e alterações neurológicas.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA Sinais e Sintomas Típicos Distensão abdominal Dor abdominal Anorexia Fezes claras, volumosas e viscosas Diarréia crônica Flatulência Retardo do crescimento Perda muscular Esteatorreia Vômitos Perda de peso

APRESENTAÇÃO CLÍNICA Sinais e sintomas atípicos: Alopécia areata Anemia por deficiência de ferro Estomatite Artrite Mudanças comportamentais Ataxia cerebelar Fadiga crônica Constipação Hipoplasia do esmalte dentário Dermatite herpetiforme Epilepsia DRGE Esteatose hepática Infertilidade, abortos de repetição Hipertransaminasemia isolada Puberdade tardia Mielopatia Obesidade Osteoporose/Osteopenia Neuropatia periférica Dor abdominal recorrente B aixa estatura

INTRODUÇÃO Doença Celíaca (DC) é a intolerância alimentar mais comum na população ocidental. Descrições mais antigas no Século 1 e 2. Em 1887 crianças com sintomas característicos foram tratadas com restrição dietética.

PROTEÍNAS PATOGÊNICAS Gluten (gliadina e glutenina): trigo; Hordeinas: cevada; Secalinas: centeio; Proteínas ricas em prolina que dificultam a ação de petidases e geram fragmentos de aproximadamente 50 aminoácidos.

Fatores genéticos HLA-DQ2: alelos HLA-DQB1*0201 ou *0202, que codifica a cadeia β, e HLA-DQA1*05, que codifica a cadeia α; HLA-DQ8: cadeia β e cadeia α codificadas por HLA- DQB1*0302 e HLA-DQA1*03, respectivamente; Estão presentes em 90 à 95% dos celíacos; Não atuam como fatores isolados; Risco proporcional à expressividade dos genes; Alta afinidade a antígenos ricos em prolina.

HLA-DQ2

Transglutaminase Elevadas concentrações em indivíduos com doença celíaca; Enzima cálcio dependente liberada durante agressão da mucosa intestinal; Função de reparar e juntar proteínas através da ligação entre resíduos de glutamina e lisina; Na ausência de lisina pode deaminar a glutamina, formando ácido glutâmico; Torna os peptídeos mais compatíveis com o sítio de ligação dos receptores das células apresentadoras de antígenos (CPH de classe II); Tal processo não é essencial na patogenese em crianças;

IMUNOPATOGÊNESE Não se sabe ainda se os ainticorpos específicos para transglutaminase, encontrados em altos níveis em indivíduos com doença ativa, estão envolvidos na patogênese das lesões. Linfócitos T CD4+ com diversas linhagens, cada uma específica para determinado peptídeo; O IFN-γ é um dos principais responsável pelo dano tecidual da resposta, produzido na reação tipo Th1;

A sensibilização necessita de certos fatores desencadeantes: IMUNOPATOGÊNESE A sensibilização necessita de certos fatores desencadeantes: Aumento a permeabilidade da mucosa; Pré-ativação de células apresentadoras de antígenos; Produção de transglutaminase

IMUNOPATOGÊNESE Fase 1: Degradação do “gluten” em peptídeos menores; Passagem através da mucosa alterada (lesão por processo infeccioso/inflamatório, aumento da permeabilidade); Atuação da transglutaminase; Captação pela célula apresentadora de antígeno, Fase 2: Reconhecimento pelo receptor da célula T CD4+ específica; Proliferação clonal e ativação de macrófagos; Fase 3: Liberação de IFN-γ e outras citocinas responsáveis pelo processo de lesão tecidual.

IMUNOPATOGÊNESE

Imunopatogenia A liberação de IL-15 leva a ativação de células CD8+ com atividade citotóxica; Após a ativação, linfócitos intra-epiteliais podem adquirir características típicas de células NK, independentes da regulação de células T CD4+, e atuar ativamente na destruição do epitélio reagindo contra moléculas liberadas no estresse tecidual; Peptídeos aminoterminais de gliadinas-α vem sendo apontados como responsáveis por ativar linfócitos intra-epiteliais e células dendríticas a produzir IL- 15. Tais condições estão associadas ao desenvolvimento de doença celíaca refratária e linfoma de células T

Epidemiologia Antes de 1970 prevalência estimada de 0,03% Atualmente: 1% (0,5 – 1,26%); Novos métodos diagnósticos; Influência de fatores ambientais.

Epidemiologia Desenvolvimento de testes sorológicos específicos Desenvolvimento dos métodos diagnósticos e programas de triagem: Em 1970: EDA e biópsia Em 1980: HLA DQ2; Programas de triagem. Critérios clínicos: manifestações típicas, atípicas, mínimas ou extra-intestinais Em 1990: HLA DQ8 Desenvolvimento de testes sorológicos específicos Subdiagnóstico: Paciente diagnosticado 1:5,5 a 1:10 pacientes não diagnosticados

Fatores de risco ambientais: Epidemiologia Fatores de risco ambientais: Alimentação infantil: Introdução abrupta do glúten após suspenso o aleitamento materno aos 6 meses triplicou prevalência de DC, quando comparado às crianças em que foi introduzido gradualmente, na vigência de aleitamento materno; Crianças cuja introdução de glúten ocorre: Durante AM: manifestações típicas (49%) e atípicas (51%); Após AM: sintomas típicos (90%).

Fatores de risco ambientais: Epidemiologia Fatores de risco ambientais: Infecções Adenovírus tipo 12: controverso; Influência do HCV: bem documentado; Rotavírus: fator de risco para DC; Campylobacter jejuni, Giardia lamblia, Enterovírus. Condições sócio-econômicas Piores condições: efeito protetor contra contra o desencadeamento da DC; Variações na flora do TGI, infecções e dieta.

Epidemiologia Fatores de risco genéticos: Genes HLA (moléculas de HLA classe II) HLA-DQ2 (90%) Homozigose p/ os genes que codificam HLA-DQ2  complicações da DC (DCR e EALCT); risco de 40% p/ desenvolver DC HLA-DQ8 Peptídeos de gliadina deaminados têm afinidade por moléculas de HLA-DQ2 e DQ8. Genes não HLA

Epidemiologia Distribuição por população: HLA-DQ2: Europa Ocidental (20-30% da população branca), Norte e Oeste da África, Oriente Médio e Ásia central; HLA-DQ8: América Latina e Norte da Europa; Prevalência mais alta de DC: Saharawi de origem árabe que vivem na Argélia (5,6%); Rara em japoneses e chineses. No Brasil: 0,15% em adultos.

Epidemiologia Grupos de risco Pacientes com manifestações clínicas ou com doenças extra-intestinais associadas a DC - 1:56 Parentes de 1º. Grau - 1:22 Parentes de 2º. Grau - 1:39 Crianças com sintomas de DC - 1:25 Adultos com sintomas de DC – 1:68

Epidemiologia Sexo: Idade: Feminino 2 a 3:1 Masculino Acima dos 60 anos: prodomina sexo masculino Idade: Infância (Prevalência: 0,31 a 0,9%) Adultos (Prevalência: 1 a 2% Europa; 0,4 a 0,95% EUA) Diagnóstico tardio: 4ª. Década de vida (sexo feminino) 5ª. Década de vida (sexo masculino)

APRESENTAÇÃO CLÍNICA Sinais e Sintomas Típicos Distensão abdominal Dor abdominal Anorexia Fezes claras, volumosas e viscosas Diarréia crônica Flatulência Retardo do crescimento Perda muscular Esteatorreia Vômitos Perda de peso

APRESENTAÇÃO CLÍNICA Sinais e sintomas atípicos: Alopécia areata Anemia por deficiência de ferro Estomatite Artrite Mudanças comportamentais Ataxia cerebelar Fadiga crônica Constipação Hipoplasia do esmalte dentário Dermatite herpetiforme Epilepsia DRGE Esteatose hepática Infertilidade, abortos de repetição Hipertransaminasemia isolada Puberdade tardia Mielopatia Obesidade Osteoporose/Osteopenia Neuropatia periférica Dor abdominal recorrente B aixa estatura

APRESENTAÇÃO CLÍNICA Doença de Addison Gastrite atrófica Doenças Associadas Doença de Addison Gastrite atrófica Hepatite auto-imune Pituitarismo auto-imune Tireoidite auto-imune Doença de Behcet Dermatomiosite Artrite inflamatória Miastenia gravis Cirrose biliar primária Colangite esclerosante primária Psoríase Síndrome de Sjogren Diabetes melitus tipo 1 Vitiligo Síndrome de Down Síndrome de Turner

APRESENTAÇÃO CLÍNICA Forma Clássica: Forma Atípica Forma latente reconhecida como doença da infância: Diarréia, esteatorréia e perda de peso; 6 a 18 meses de vida; Atrofia vilositária; Sintomas típicos de má-absorção. Forma Atípica Alterações arquiteturais do intestino delgado e sintomas intestinais menores; Sinais e sintomas extra-intestinais (Osteoporose, neuropatia periférica, anemia e infertilidade). Forma latente HLA DQ2 e/ou DQ8; Arquitetura normal da mucosa intestinal; Sorologia positiva; Manifestações mais tardias. Forma silenciosa Alterações da mucosa intestinal Sorologia positiva Aparentemente assintomático.

Diagnóstico Doença Celíaca? Forte suspeita clínica Suspeita clínica moderada ou baixa IgA TTG/EMA Se IgA IgG TTG/EMA Biópsia TTG/EMA Positivo Negativo Atrofia vilositária Marsh I/II Normal DC improvável DC provável DC não excluída Outros exames Dieta isenta de glúten Repetir biópsia periodicamente

Análise Histopatológica Classificação de Marsh Marsh 0: mucosa normal Marsh I: linfocitose intraepitelial Marsh II: linfocitose intraepitelial + hiperplasia de criptas Marsh III: linfocitose intraepitelial + hiperplasia de criptas + atrofia vilositária

Análise sorológica e genética EMA e TTG : mais sensíveis e específicos; AGA: só é mais sensível em crianças menores de 2 anos; Testes contra peptídeos de gliadina deaminados em estudo; Se deficiência de IgA colher TTG/EMA IgG; Sorologia negativa não afasta possível desenvolvimento de DC posteriormente; HLA: HLA DQ2/DQ8 40% são saudáveis; diagnóstico improvável se ausentes; Sociedade alemã de DC recomenda TTG-IgA de 2/2 anos em adultos e de 5/5 anos em crianças geneticamente susceptíveis.

Exclusão do glúten da dieta! TRATAMENTO Exclusão do glúten da dieta! Reposição de ferro, cálcio e vitaminas.

Tratamentos alternativos Redução da exposição ao glúten Manipulação ou seleção de componentes da dieta Modificação de cereais Neutralizadores de gliadina polimérica Degradação enzimática do glúten Inibição da permeabilidade intestinal Inibicão à Zonulina Modulação da resposta imune Reduz atividade imune adaptativa Reduz a inflamação- Il 10

COMPLICAÇÕES DC REFRATÁRIA: Permanência do quadro após 12 meses de dieta sem glutem; Mais comum em pessoas acima de 50 anos e com diagnóstico tardio. Maior incidência de malinidades nesse grupo. EALT (enteropatia associada a linfoma de células T): Comum na doença refratária (50%). Prognóstico ruim.

Bibliografia Tack, G J et al. The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects e treatment. Nat Rev, Gastroenterol. Hepatol. 2010;7(4):204-213. Kagnoff, M F.Celiac disease: pathogenesis of a model immunogenetic disease. J Clin Investig, Rev Series. 2003.