2º CICLO DE ATUALIZAÇÕES DO GRUPON QUIMIOTERAPIA ABORDAGEM GERAL Maria Cristina Purini

O que é o Câncer? Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo. Formação de Tumores – acúmulo de células cancerosas ou neoplasias malignas. Multiplicação acelerada das células. * Tumor benigno – massa localizada de células. Multiplicação vagarosa.

Como surge o Câncer?  Genes: arquivos que guardam e fornecem instruções para a organização das estruturas, formas e atividades das células no organismo; DNA: informação genética; passam informações para o funcionamento da célula; Mutação genética: alterações no DNA dos genes; Protooncogenes: genes especiais, inativos em células normais; Oncogenes: protooncogenes ativados, responsáveis pela “cancerização” das células normais.

Como se comportam as células cancerosas? Multiplicam-se de maneira descontrolada; Têm capacidade para formar novos vasos sanguíneos que as nutrirão e manterão as atividades de crescimento descontrolado; O acúmulo dessas células forma os tumores malignos; Adquirem a capacidade de se desprender do tumor e de migrar; Chegam ao interior de um vaso sangüíneo ou linfático e, através desses, disseminam-se, chegando a órgãos distantes do local onde o tumor se iniciou, formando as metástases; Menos especializadas nas suas funções do que as suas correspondentes normais.

Quimioterapia A quimioterapia é o método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.

Histórico 1946 - O primeiro quimioterápico antineoplásico foi desenvolvido a partir do gás mostarda, usado nas duas Guerras Mundiais como arma química. Após a exposição de soldados a este agente, observou-se que eles desenvolveram hipoplasia medular e linfóide, o que levou ao seu uso no tratamento dos linfomas malignos. *mostardas nitrogenadas (metil-di(2-cloroetil)amina e tri(-2-cloroetil)amina) – efeitos sobre tecidos em estado de rápido crescimento. Nas décadas de 60 e 70 inicia-se a era da quimioterapia científica, com o conhecimento da cinética celular e da ação farmacológica das drogas. Introdução da poliquimioterapia.

Mecanismos de ação afetam tanto as células normais como as neoplásicas; maior dano às células malignas; diferenças quantitativas entre os processos metabólicos dessas duas populações celulares; crescimento das células malignas e os das células normais; ação nas enzimas, que são responsáveis pela maioria das funções celulares; afeta a função e a proliferação tanto das células normais como das neoplásicas.

CICLO CELULAR

Classificação das drogas antineoplásicas • Ciclo-inespecíficos - Aqueles que atuam nas células que estão ou não no ciclo proliferativo, como, por exemplo, a mostarda nitrogenada. • Ciclo-específicos - atuam somente nas células que se encontram em proliferação, como é o caso da ciclofosfamida. • Fase-específicos - Aqueles que atuam em determinadas fases do ciclo celular

Tipos e finalidades da quimioterapia • Curativa - quando é usada com o objetivo de se conseguir o controle completo do tumor • Adjuvante - quando se segue à cirurgia curativa, tendo o objetivo de esterilizar células residuais locais ou circulantes, diminuindo a incidência de metástases à distância. • Neoadjuvante ou prévia - quando indicada para se obter a redução parcial do tumor, visando a permitir uma complementação terapêutica com a cirurgia e/ou radioterapia. • Paliativa - não tem finalidade curativa. Usada com a finalidade de melhorar a qualidade da sobrevida do paciente.

Como a quimioterapia pode ser aplicada?           Das seguintes maneiras: Intramuscular: Injeção no músculo. Subcutânea: Injeção sob a pele. Intralesional: Injeção diretamente na área cancerosa. Intratecal: Injeção dentro do canal espinhal. Intravenosa: Injeção na veia. Uso tópico: Aplicada na pele. Via oral: Pílulas, cápsulas ou líquidos.

Toxicidade dos quimioterápicos Afetam estruturas normais que se renovam constantemente, como a medula óssea, os pêlos e a mucosa do tubo digestivo. As células normais apresentam um tempo de recuperação previsível, sendo possível que a quimioterapia seja aplicada repetidamente, desde que observado o intervalo de tempo necessário para a recuperação da medula óssea e da mucosa do tubo digestivo. (ciclos periódicos) A toxicidade é variável para os diversos tecidos e depende da droga utilizada.

Toxicidade dos quimioterápicos Efeitos tóxicos dos quimioterápicos, conforme a época em que se manifestam após a aplicação.

Avaliação da capacidade funcional Critérios para aplicação da quimioterapia Condições gerais do paciente: • menos de 10% de perda do peso corporal desde o início da doença; • ausência de contra-indicações clínicas para as drogas selecionadas; • ausência de infecção ou infecção presente, mas sob controle; • capacidade funcional correspondente aos três primeiros níveis, segundo os índices propostos por ECOG e Karnofsky. Avaliação da capacidade funcional Níveis Critérios ECOG KARNOFSKY 100-90% Paciente assintomático ou com sintomas mínimos 1 89-70% Paciente sintomático, mas com capacidade para o atendimento ambulatorial 2 69-50% Paciente permanece no leito menos da metade do dia 3 49-30% Paciente permanece no leito mais da metade do dia 4 29-10% Paciente acamado, necessitando de cuidados constantes

Critérios para aplicação da quimioterapia Contagem das células do sangue e dosagem de hemoglobina. (Os valores exigidos para aplicação da quimioterapia em crianças são menores.): Leucócitos > 4.000/mm³ Neutrófilos > 2.000/mm³ Plaquetas > 150.000/mm³ Hemoglobina > 10 g/dl Dosagens séricas: Uréia < 50 mg/dl Creatinina < 1,5 mg/dl Bilirrubina total < 3,0 mg/dl Ácido Úrico < 5,0 mg/dl Transferasses (transaminases) < 50 Ul/ml

Resistência aos quimioterápicos populações celulares desenvolvem nova codificação genética (mutação); são estimuladas a desenvolver tipos celulares resistentes ao serem expostas às drogas, enveredando por vias metabólicas alternativas, através da síntese de novas enzimas; o tratamento é descontinuado, quando a população tumoral é ainda sensível às drogas; é aplicada a intervalos irregulares; doses inadequadas são administradas; "resistência a múltiplas drogas“, está relacionado à diminuição da concentração intracelular do quimioterápico e a presença da glicoproteína 170-P. Deve-se iniciar a quimioterapia quando a população tumoral é pequena, a fração de crescimento é grande e a probabilidade de resistência por parte das células com potencial mutagênico é mínima.

Principais drogas utilizadas no tratamento do câncer Alquilantes Capazes de substituir em outra molécula um átomo de hidrogênio por um radical alquil. Eles se ligam ao ADN de modo a impedir a separação dos dois filamentos do ADN na dupla hélice espiralar, fenômeno este indispensável para a replicação. Os alquilantes afetam as células em todas as fases do ciclo celular de modo inespecífico. Ex.: mostarda nitrogenada, a mostarda fenil-alanina, a ciclofosfamida, o bussulfam, as nitrosuréias, a cisplatina e o seu análago carboplatina, e a ifosfamida. Antimetabólitos Afetam as células inibindo a biossíntese dos componentes essenciais do DNA e do RNA. Deste modo, impedem a multiplicação e função normais da célula.

Antibióticos Inibidores mitóticos Principais drogas utilizadas no tratamento do câncer Antibióticos Estrutura química variada, possuem em comum anéis insaturados que permitem a incorporação de excesso de elétrons e a conseqüente produção de radicais livres reativos. Podem apresentar outro grupo funcional que lhes acrescenta novos mecanismos de ação, como alquilação, inibição enzimática, ou inibição da função do ADN por intercalação. Inibidores mitóticos Podem paralisar a mitose na metáfase. Os cromossomos, durante a metáfase, ficam impedidos de migrar, ocorrendo a interrupção da divisão celular. Devem ser associados a outros agentes para maior efetividade da quimioterapia.

Outros agentes Principais drogas utilizadas no tratamento do câncer Algumas drogas não podem ser agrupadas em uma determinada classe de ação farmacológica. Ex.: dacarbazina - melanoma avançado, sarcomas de partes moles e linfomas; procarbazina - doença de Hodgkin; L-asparaginase, que hidrolisa a L-asparagina e impede a síntese protéica, utilizada no tratamento da leucemia linfocítica aguda.

Agentes anti-neoplásicos modificadores da resposta biológica Interleucina 2 Interferon Anticorpos Monoclonais

PRODUÇÃO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS Imunização Células tumorais Cultura de tecido Fusão Células formadoras de anticorpos Hibridomas Os hibridomas são “varridos” para a produção de anticorpos Clonagem dos hibridomas produtores de anticorpos Anticorpos monoclonais são isolados da cultura PRODUÇÃO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS

Anticorpo Junta Sítios de ligação ao antígeno Cadeia leve Cadeia Pesada Junta

Composição Quimíca da Droga TOXICIDADE Medula Óssea Intestino Delgado Morte Celular Composição Quimíca da Droga

Toxicidade Renal

ANTRACICLINAS C CH3O O (e-) RADICAIS LIVRES CARDIOTOXICIDADE

Vômitos Fisiopatologia QUIMIOTERÁPICO RADICAIS LIVRES CÉLULAS ENTEROCROMAFINS- TGI NEUROTRANSMISSORES

Sistema nervoso central Nâuseas e vômitos Sistema nervoso central CV ZQR NEURO TRANSMISSORES

Núcleo do Trato Solitário SEROTONINA NEUROCININA Núcleo do Nervo Vago Zona Quimioreceptora Núcleo do Trato Solitário Centro do Vômito Fonte: Educational Book ASCO-2004; 573-578.

Núcleo do Trato Solitário SEROTONINA NEUROCININA Núcleo do Nervo Vago Zona Quimioreceptora Núcleo do Trato Solitário Centro do Vômito Fonte: Educational Book ASCO-2004; 573-578.

QT 7 dias Emese aguda ( 24 horas ) Emese tardia ( 7 dias ) Tempo de Aparecimento e Duração dos Vômitos QT 7 dias Emese aguda ( 24 horas ) Emese tardia ( 7 dias )

Tratamento da Emese SEROTONINA NEUROCININA Aguda BULBO

Tratamento Emese Aguda Antagonistas dos receptores da serotonina (5HT3) ondansetron granisetron dolasetron tropisetron Proceedings of ASCO 2004 vol 22 # 6037

Tratamento EMESE TARDIA Antagonistas dos receptores de neurocinina (NK-1) Apreptant - via oral- 1o ao 3o dia

Tratamento da Emese SEROTONINA NEUROCININA Tardia

Inibição da divisão das células do bulbo capilar Alopécia Inibição da divisão das células do bulbo capilar 4 semanas após a administracão do quimioterápico REVERSÍVEL

Inibição da divisão das células da camada basal das mucosas Mucosite + Germes oportunista Infecção

Depressão da medula Óssea QT 7 dias leucopenia 14 dias 21 dias recuperação

INFECÇÃO Critérios de Alto Risco x Complicações Graves Idade > 60 anos Granulócitos < 100/mm3 Plaquetas < 75/mm3 Tempo de recuperação maior que 21 dias Fonte: Clin Infect Diseases, 2002; 34:730.

Tratamento da Granulocitopenia Fatores de Crescimento TOTIPOTENTE PLURIPOTENTE GM-CSF MACRÓFAGO G-CSF TOTIPOTENTE MIELÓIDE GRANULÓCITO Abreviaturas: GM-CSF fator de estímulo de crescimento de granulócitos e de macrófagos G-CSF fator de estímulo de crescimento de granulócitos

Disfunção Gonadal

AMENORRÉIA Temporária Permanente amenorréia QT tempo Folículos em maturação Permanente Folículos primordiais >>> idade

AMENORRÉIA PERMANENTE Efeitos Negativos Depressão psíquica pelo estado de senilidade Sintomas secundários ao hipoestrogenismo - Perda da densidade óssea

Tratamento - Reposição hormonal Congelamento de espermatozóides

Referências http://www.inca.gov.br/ http://www.nacc.org.br/infantil http://www.quimioterapia.com.sapo.pt http://www.caccdurvalpaiva.org.br/informacoes/quimioterapia.htm Greenstein, J.P. – BIOQUIMICA DEL CANCER. Revista de Occidente. Madrid. 1959.