Displasia Bronco pulmonar (DBP) O que há de novo? Paulo R Margotto Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) www.paulomargotto.com.br pmargotto@gmail.com Curso de Pós-Graduação em Neonatologia (Centro de Aperfeiçoamento Profissional-CEAP-Recife)-Maceió, 11/9/2009

Nova Displasia Broncopulmonar O uso de: Esteróide pré-natal Surfactante Pulmonar Ventilação Mecânica Gentil Tornou a DBP rara em RN > 1200 e/ou IG > 30 sem RN < 1000 g: dependência de O2 com IGpc de 36 sem: 30% A nova DBP – diminuição da Alveolização Não mais apresentam: Metaplasia escamosa das vias aéreas Fibrose peribrônquica Severa fibrose septal alveolar Mudança vascular hipertensiva Jobe A (2001) (2002)

Nova Displasia Broncopulmonar Pode começar na Sala de Parto (pelas mãos do neonatologista!) Volutrauma - Alto volume corrente (VC), independentes dos altos picos de pressão ↑ marcadores de lesão pulmonar Poucas insuflações com alto VC logo ao nascer redução da complacência pulmonar, diminuição da resposta ao surfactante A nível microscópico: Alto VC: lesão epitelial alveolar com extravasamento de proteína alvéolo com formação de membrana hialina Altera a estrutura e função pulmonar Contribui com a Displasia Broncopulmonar (DBP) Ingimarson J ,2004, Jobe A ,1998;,Miller JD, Carlo WA ,2008; Miyoshi 2009

Nova Displasia Broncopulmonar -Volutrauma - Estratégias protetoras pulmonares: Lista G (2006): VC de 3ml/kg x 5 ml/kg: comparação dos níveis de citocinas no aspirado traqueal ↑lesão pulmonar, ↑ tempo de ventilação. Não alterou a incidência de DBP Atelectrauma :repetido colapso e re-abertura do alvéolo Melhor estratégia: -Adequada PEEP Para manter a CRF* evitar o atelectrauma) -Ótimo VC Para evitar o volutrauma *Capacidade residual funcional Miller JD, Carlo WA, 2008

Nova Displasia Broncopulmonar Volutrauma Miller JD, Carlo WA, 2008

Nova Displasia Broncopulmonar Anatomia dos pulmões da nova DBP Diminuição da septação alveolar Diminuição do desenvolvimento vascular Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br Jobe A (2001) (2002)

DESENVOLVIMENTO E CRESCIMENTO PULMONAR PÓS-NATAL NOS PREMATUROS DE EXTREMO BAIXO PESO. Alan Jobe (EUA).           

Nova Displasia Broncopulmonar O que mudou: Muitos RN não desenvolveram doença da membrana hialina (DMH) e no entanto – desenvolvem DBP Por quê? Charafeddine (1999): incidência de DBP na era pós – surfactante DBP do desenvolvimento ou atípica: 15% [(Ocorreu sem DMH severa (4%) ou após a melhora (11%)] A infecção neonatal é uma parte da explicação Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br Jobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar Yoon (1997): níveis de citocina pró-inflamatória no liq.amniótico de RN DBP Corrioamnionite silenciosa: 50 a 55% das mães de pré-termos A inflamação pré-natal pode afetar o pulmão fetal A exposição crônica à inflamação supressão da resposta inflamatória fetal não diagnosticamos pneumonia (aprenderam a suprimir a resposta inflamatória Jobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar Fatores causadores: Corioamnionite Nova Displasia x Citocinas pró-inflamatórias A corioamnionite:  o risco de DBP (se o RN não for ventilado) A exposição a endotoxina amadurecimento pulmonar Por efeito direto no trato respiratório (corticóide : efeito aditivo) V. Mecânica > 7 dias: amplifica a resposta pró-inflamatória BP (OR: 3,2) Libera mediadores inflamatórios – Circulação Sistêmica Lesão Cerebral o inicio da VM é a chance que temos de lesar o pulmão do RNPT, principalmente se inflamação pré-natal Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br Jobe (2000); Jobe (2001), Jobe (2002) Van Marter (2002), Jobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar Fatores de Risco: Corioamnionite (isolada protege o pulmão) Ventilação mecânica > 7 dias (amplifica a injúria pulmonar) Sepse Um evento pré-natal (corioamnionite) se manifestando no pós-natal (ventilação mecânica e ou sepse: efeito aditivo) REAÇÕES INFLAMATÓRIAS E O DESENVOLVIMENTO PULMONAR NO RECÉM NASCIDO Alan Jobe            DISPLASIA BRONCOPULMONAR: O PAPEL DAS CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS Paulo R. Margotto            Van Marte (2002) Jobe (2002).

Nova Displasia Broncopulmonar Fatores de Risco: Banks (2002) Cursos Múltiplos de esteróide pré-natal ≥ 3 cursos 3,3 x DBP -Supressão Adrenal - IL 1 beta e 8 Desnutrição Aschner (2005) Don Massavo (2004) Restrição calórica de 33% - ↓ nº de alvéolos em 55% e 25% da área da superfície alveolar Mataloun (2006) Restrição de Nutrientes de 30% - ↓ nº de alvéolos (p<0,001) Falha do crescimento no RNPT extremo: 89 (36 ª sem) 18 º - 22 mês: 40% < P10 para peso/comp e PC

Nova Displasia Broncopulmonar É possivel prever ? Influência da genética -Por ser uma doença multifatorial é difícil prever o risco de desenvolver a doença - Kazzi el al (2004): estudou os alelos da citocina TNFα A presença do alelo adenina no locus 238 do TNF α resistência a DBP RN com severa DBP – grande presença de guanina - guanina Influência genética na determinação das doenças respiratórias Autor(es): Cleide Suguihara (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

- Severa: FiO2 ≥ 0,30 em CPAP ou em VM Nova Displasia Broncopulmonar -Definição: necessidade de O2 aos 28 dias de vida -Severidade Graduada de acordo com o suporte respiratório requerido: 36 sem de IGpc em RN < 32 sem ou 56 dias RN > 32 sem Incidência: 9,59% (Margotto, PR, 2009) (RN de 26 a 34 sem) (Pré-natal: BETA:6,85% X DEXA:13,9% (0,46: 0,13-1,61) Leve: FiO2 de 0,21 - Moderada: FiO2 entre 0,22 – 0,29 - Severa: FiO2 ≥ 0,30 em CPAP ou em VM Jobe (2004) ; Baraldi E, Filipone M, 2007

Nova Displasia Broncopulmonar Prevenção Ventilação Mecânica: Baixo volume corrente Retirar o mais precoce* Tolerar PaCO2 entre 50 – 55 mmHg Tolerar menor PaSO2 (Saturação de O2 de 85 – 93%) * VM por <48 horas aumenta os dia de internação (Aly H, 2005) Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Tolerar menor PaSO2 Tin W et.al (Arch.Dis.Child Fetal Neonatal Ed;84:F106-10 2001 Chow LC. et al. (Pediatrics. 2003;111:339-45) Alvos: 85-95% (RN>=32 semanas) e 85-92% (RN<32 semanas) Resultados? Queda dramática da incidência de RP e RP/cirurgia (4,5% para 1,5% em um ano) 93-95%:desmamar!

Nova Displasia Broncopulmonar Nutrição: A não alimentação em animais – inibe a septação alveolar Iniciar aminoácidos precoce: 1,5 – 2 g/Kg/dia TIG: 6 mg/Kg/min Iniciar precocemente a dieta enteral LH enriquecido: 3,5 – 4 g/Kg de proteínas Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Tratamento: Redução de fluido pulmonar T. Hídrica: 70 ml/Kg Isolete aquecida e umidificada (90 – 95% 1os 7 dias) ↓ aporte hídrico / ↓ hipernatremia / ↓ hipercalemia / ↓azotemia Vitamina A: 5000 UI IM 3 x / sem por 4 sem Redução de 7% da DBP em relação aos controles Fechamento do Canal Arterial: Ibuprofeno Cafeína (aminofilina): da DBP:OR: 0,63; IC a 95%:0,52-0,76) (36% no grupo cafeína versus 47% no grupo placebo). A patência do canal arterial foi reduzida de maneira substancial de 40% para 30% (OR:0,62;IC a 95% 0,53-0,82) :500-1250g Tratamento agressivo de infecções pulmonares e sistêmicas Importante: na integridade do epitélio brônquico e alveolar * Tyson (1999) Bancalari (2001) Cafeina e apnéia neonatal-estudo colaborativo internacional Barbara Schimidt (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto           

Nova Displasia Broncopulmonar -Uso do diurético -A análise de 14 estudos com furosemide, 8 usando via sistêmica e 6 via inalatória: sem evidência eficácia RN com DBP abaixo de 3 semanas de idade -O uso da associação hidroclorotiazida + espironolactona não mostrou melhora na função pulmonar, além de não reduzir o requerimento de suplementação de potássio ( a espironolactona só age na presença de aldosterona; <34 semanas nefron não responde a aldosteronona). O uso prolongado pode levar a nefrocalcinose -Uso do furosemide: somente nos casos de edema pulmonar (1mg/kg/dia) Margotto PR

Nova Displasia Broncopulmonar Uso do NOi (Oxido Nitrico Inalatório) Ann R Stark (2006) Não parece melhorar a sobrevida ou DBP Não está recomendado o seu uso Dose? Duração? Época de Início ? Follow-up ? (lições do passado) Droga cara: 3000 dl/dia (12.000/mês) Uso do óxido nítrico inalado no recém-nascido pré-termo na prevenção da displasia broncopulmonar e lesão cerebral Autor(es): Kinsella JO et al; Ballard RA et a; Sartk ARl. Resumido por Paulo R. Margotto Aschner J, 2008

Nova Displasia Broncopulmonar Uso do sildenafil na hipertensão pulmonar em crianças com Displasia broncopulmonar Mourani PM et al J Pediatr 2009;154:379-84 -Sildenafil na dose de : 1,5 -8mg/kg/dia (3 x/dia) -inicio: aos 171 dias (14-673 dias) -duração: 241 dias (28-950 dias) Resultados: -após 40 dias:88% com melhora hemodinâmica -11/13 crianças: redução clinica significativa da HP -interrupção da droga: em 2 RN (1 com ereção recorrente/ 1 com pneumatose intestinal) Estudo realizado em Denver (alta altitude) Uso crônico do sildenafil:seguro, efetivo e bem tolerado

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de dexametasona no HRAS: 10,5% (Margotto PR, 2009) Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP Metanálise (O´Shea e cl, Yeh e cl, Shinwell e cl): PC: OR de 4,86 (2,73 - 8,65) (para cada 3 a 4 RN 1 deficiente desenvolvimento neurol.) Murphy e cl (2001): 35% volume substância cinzenta Barrington (2001): 8 estudos (metanálise) com 1052 RN: PC: RR: 2,86 (1,95 - 4,19) (NNT=7) Distúrbios neurológicos: 1,66 (1,26-2,19) Sugere: abandonar (NNT=11) Rede Vermont Oxford (42 Unidades):dexametasona (1ª 12h):<1kg LPV: RR de 2,23 (0,99 - 5,04) - Hiperglicemia, perfuração intestinal - sem redução da DBP com IGpC de 36 sem Dexametasona na prevenção e tratamento da displasia broncopulmonar Paulo R Margotto           

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Dose preconizada por Alan Jobe Dexametasona: 0,1-0,2 mg/Kg/dia por 3 dias Evolução: a extubação foi possível – O RN respondeu! 0,1 mg/Kg/dia: 3 dias 0,05 mg/Kg/dia: 3 dias Tem estudos de follow-up com estas doses? Experimentos animais: - apoptose neuronal - redução da divisão celular - redução da diferenciação das cel. neuronais - redução da mielinização -Corticosteróides pós-natais para a displasia broncopulmonar: para onde devemos ia partir de agora autor(es): Paulo R. Margotto -Jobe AH, 2009

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Dados de 2007 com uso destas pequenas doses (regime conservador) Parikh Na et al (2007): 41 RN ≤ 1000g: 30 RN não receberam esteróide 11 RN receberam dexametasona > 28 dias Duração média: 6,8 dias (2 – 14 dias) Dose acumulativa (média): 2,8 mg/Kg (1,2 a 5,9) Ressonância Magnética: IGpc de 39sem e 5 dias Terapia pós-natal com dexametasona e volumes dos tecidos cerebrais nos recém-nascidos de extremo baixo peso Autor(es): Parikh NA et al. Apresentação: Caroline Imai, Cejana Hamú, Clarissa Duarte e Paulo R. Margotto

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Dados de 2007 com uso destas pequenas doses (regime conservador) Parikh Na et al (2007): Resultados: ↓ volume tecidual cerebral: 10,2% ↓ volume tecidual cortical: 8,7% ↓ substância cinzenta subcortical: (19,9%) ↓ cerebelo: 20,6% (Alterações significativas mesmo com o controle da IGpc, peso ao nascer e DBP) Pode explicar anormalidades neuromotoras e cognitivas Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor? Dexametasona? Betametasona? Metilprednisolona? Hidrocortisona? -1980 (Avery):dexametasona (dexa) para o desmame da VM -1990-1992:43% de uso;1993-1995: 84% de uso -1998: quase uma rotina -1999 -(Yeh): aumento significativo da disfunção neurocomportamental -O´Shea: aumento da paralisia cerebral -2000 -(Andre):Metilprednisolona: -menor atividade antiinflamat em relação a dexa (5 vezes mais que a hidrocortisona) -não contém sulfitos (preservativo) -resultados clinicos semelhante a dexa -sem seguimento -2008- (De Castro):Betametasona: - mesma atividade antiinflamat em relação a dexa -não contém sulfitos -resultados clínicos semelhante a dexa 0,12 5mg/kg/dia-1x: 5x cortisol x 20 x cortisol-dexa) Vida média:Dexa:36-48hs Hidrocortisona: 8-12 horas

Nova Displasia Broncopulmonar Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor? Dexametasona? Betametasona? Metilprednisolona? Hidrocortisona? -1980 (Avery):dexametasona (dexa) para o desmame da VM -1990-1992:43% de uso;1993-1995: 84% de uso -1998: quase uma rotina -1999 -(Yeh): aumento significativo da disfunção neurocomportamental -O´Shea: aumento da paralisia cerebral -2000 -(Andre):Metilprednisolona: -menor atividade antiinflamat em relação a dexa (5 vezes mais que a hidrocortisona) -não contém sulfitos (preservativo) -resultados clinicos semelhante a dexa -sem seguimento -2008- (De Castro):Betametasona: - mesma atividade antiinflamat em relação a dexa -não contém sulfitos -resultados clínicos semelhante a dexa 0,12 5mg/kg/dia-1x: 5x cortisol x 20 x cortisol-dexa) Vida média:Dexa:36-48hs Hidrocortisona: 8-12 horas

Nova Displasia Broncopulmonar Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor? 2006/2008: Dexametasona x hidrocortisona -Karemaker (Holanda): 156 RN (52 casos com dexa/52 casos com hidrocortisona, 52 casos controles): UTIs diferentes DOSES: Hidrocortisona: 5mg/Kg/dia com diminuição de 1mg/kg/dia (22 dias) Dexametasona: 0,5mg/kg/dia com diminuição de 0,1mg/kg;dia por 21 dias Efeitos clínicos semelhantes -IDADE ESCOLAR: -Grupo da DEXA: Mais problemas neuromotores em relação grupo controle -Supressão do eixo hipófise-adrenal com a dexametasona (50x mais a dose de hidrocortisona em relação a dexa para a supressão; dose usada de hidrocortisona: 10 x a da dexa) -Problemas comportamentais (atenção e social) em meninas com dexametasona -Alterações na resposta imunomoduladora com maior risco de doenças autoimunes na vida adulta -tratamento com dexametasona severo curso da encefalomielite experimental autoimune, modelo animal para esclerose múltiplo no adulto -

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Where are we now? (Watterberg KL, 2007) Os efeitos da corticoterapia podem ser: Consequência da droga Dose Época de iniciar Duração da terapia Quem? Quando ? Quanto ? Até quando? Doyle LW et al (2007): baixas doses de dexametasona Após 7 dias de via – não associado na morbidade (2 anos) (29 RN – dexa x 27 RN placebo): necessário ensaio com poder suficiente (814 RN) Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Uso do esteróide pós-natal: quando e qual usar? Nova Displasia Broncopulmonar Uso do esteróide pós-natal: quando e qual usar? Recém-nascidos com mais de 14-21 dias de vida dependentes da ventilação mecânica e que apresentam lesão pulmonar progressiva, com o objetivo de extubar Hidrocortisona: 1mg/kg/dose de 8/8hs por 5 dias, podendo ser repetido 1 semana depois naqueles que não respondem. Margotto, 2009

Nova Displasia Broncopulmonar O caminho é longo.....

Nova Displasia Broncopulmonar Melhores Práticas - A prevenção continua sendo a melhor cura Uso cuidadoso de O2 Uso gentil da VM (PIM < 15: hipercapnia permissiva, baixo volume corrente, t insp <0,4) Uso de ventilação mecânica pelo menor tempo possível, principalmente em RN com história de corioamnionite Ao usar VM: Quais são os objetivos? Uso precoce de CPAP Nasal Uso de esteróide de 42,4 x 13,9 Ausência de Evidência não é a Evidência de Ausência Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br Kaempf e cl, 2003 Aly, 2007

Nova Displasia Broncopulmonar Melhores Práticas Rakesh Seth; Peter H. Gray; David I. Tudehope Neonatology 2009;95:172-178 -RN < 1000g (1997-2000/2001-2004): 389 x 368 RN 8 anos -diminuição significativa no uso do dexametasona de 27% (grupo 1) x 13% (grupo 2) (p = 0.0001) -diminuição da dose total - mg/kg (4.5 x 2.6) -diminuição da sepse tardia (50% para 36%) e mortalidade (28% para 21%): p=0,002 e 0,03)

Nova Displasia Broncopulmonar Melhores Práticas Rakesh Seth; Peter H. Gray; David I. Tudehope Neonatology 2009;95:172-178 Uso de dexametasona no HRAS: 10,5% A incidência da paralisia cerebral reduziu-se de 16.6% no grupo 1 para 10,4.% no grupo 2, (OR:0.63; 95% CI 0.3, 1.2).

OS 10 PASSOS PARA EVITAR A DISPLASIA BRONCOPULMONAR RN 30 semanas/1250gramas 1- Reanimação: Evitar o uso de bolsa auto-inflável/Usar dispositivo com PIM/PEEP 2- Surfactante pulmonar seguido de CPAPnasal 3- Restrição de flúido: iniciar com 70ml/kg 4- Manter Saturação de O2 entre 85-93mmHg 5- Vitamina A: 5000 UI IM 3 x/semana por 4 semanas 6- Metilxantina, mesmo em ventilação mecânica 7- Se ventilação mecânica (VM): menor tempo possível (sempre pensar em extubar) 8- VM: medir volume corrente (3-5 ml/kg) 9- VM: PEEP de 4-5cmH2O; PIM: 10-20cmH20; Tinsp 0,4 seg 10-VM: PaCO2 entre 55-60mmHg Margotto PR, 2009

Nova Displasia Broncopulmonar Obrigado ! Os bebês agracedem a sua atenção ! ...E que continuemos navegando por águas menos turbulentas!