Anticonvulsivantes Mecanismo de Ação Drogas antiepilépticas Mecanismo de ação Helena Ramos Daoud Yacoub – 4º ano Medicina FAMEMA – 4º ano – Medicina- Ambulatório Mario Covas- Neurologia Helena Ramos Daoud Yacoub – 4º ano Medicina

Revisão: Neurotransmissores Glutamato e Aspartato - Efeitos excitatórios potentes - Receptores de glutamato: *inotrópicos: canais iônicos controlados por ligando. Sempre excitatórios *metabotrópico: regulados por proteína G. Excitatórios ou inibitórios

- Receptores NMDA (N-metil-D-aspartato): para a ativação depende também da ativação dos receptores não – NMDA nas sinapses adjacentes por estímulos gerados por diferentes neurônios - Receptores não – NMDA: AMPA e KA

- Os receptores NMDA são ativados apenas quando há descargas simultâneas de 2 ou mais neurônios - NMDA: também podem induzir depressão de longo prazo - Concentrações altas de glutamato produzem morte de células neuronais

Gaba - Principal neurotransmissor inibitório - Receptores: *GABAa: + proeminente. Canal iônico de Cl regulado por ligando *GABAb: É uma GPCR: inibe a adenililciclase, ativa os canais de K e reduz condutância de Ca *GABAc: canal de Cl controlado por transmissor. Encontrado na retina, medula espinal, colículo superior e hipófise.

Mecanismo da Convulsão:

- Entrada de Ca => potencialização prolongada da neurotransmissão excitatória pela síntese de NO - Potenciais de ação prolongada com espículas - Outros mecanismos: *Supressão da neurotransmissão de GABA *Aumento do influxo de cálcio nos canais tipo T em neurônios talâmicos

Mecanismo de Ação das drogas antiepilépticas: 1. Inibição do influxo de sódio ou cálcio 2. Potencialização da ação do GABA 3. Inibição da neurotransmissão excitatória do glutamato

Efeitos nos Canais iônicos: Inibição do disparo de alta frequência dependentes do Sódio * Fenitoína *Carbamazepina *Lamotrigina *Topiramato *Valproato *Zonisamida

- Agem quando o canal está aberto - Exerce pouco ou nenhum efeito sobre o disparo de baixa frequência - Limita a capacidade de um neurônio disparar em altas frequências => efeitos sobre crises parciais * Tratamento de crises tônico-clônicas e parciais

Inibição da corrente de baixo limiar (T) *Etossuximida *Valproato - Usados para crise de ausência

Efeitos no Sistema GABAergico 1. Ativação do GABAa: benzodiazepínicos (clonazepam) e barbitúricos (fenobarbital) e topiramato 2. Aumento da liberação de GABA: gabapentina 3. Diminuição do metabolismo de GABA: valproato e vigabatrina 4. Inibição do transportador de GABA (GAT – 1) e diminuição da captação neuronial de glial de GABA: tiagabina *Podem ser utilizados em todos os tipos de crises

Efeitos no sistema glutaminérgico - Fenobarbital - Felbamato - Topiramato *Pode afetar a formação de uma crise focal e inibi-la no início de seu desenvolvimento

Tratamento das desordens epilépticas - Valproato tem um grande espectro de ação e atua contra a maioria dos tipo de crises epilépticas - Agentes mais novos: lamotrigina, topiramato, tiagabina, levetiracetam, zonisamida, pregabalina: considerados agentes adjuntos. Usados em combinação com drogas mais antigas para o tratamento de crises parciais (princ. complexas)

EFEITO NO INFLUXO IÔNICO DROGA EFEITO NO INFLUXO IÔNICO EFEITO NO GABA EFEITO NO GLUTAMATO Carbamazepina Bloqueia canais de Na - Benzodiazepínicos Aumenta fluxo de Cl mediado pelo GABA Etossuximida Bloqueia canais de Ca tipo T Felbamato Bloqueia ativação NMDA Gabapentina Aumenta liberação de GABA Lamotrigina Fenobarbital Aumenta fluxo de Cl mediado pelo GABA Fenitoína Primidona Possivelmente bloqueia canais de Na Topiramato Ativa GABAa Bloqueia receptores AMPA/KA Valproato Bloqueia canais de Na e canais Ca tipo T Aumenta síntese de GABA e inibe sua degradação Possivelmente diminui a síntese de glutamato

ANTICONVULSIVANTES CONVENCIONAIS ANTICONVULSIVANTES NOVOS TIPO DE CRISE ANTICONVULSIVANTES CONVENCIONAIS ANTICONVULSIVANTES NOVOS Parciais simples Carbamazepina, Fenitoína, Valproato Gabapentina, Lamotrigina, Levetiracetam, Tiagabina, Topiramato, Zonisamida Parciais complexas Parciais com crises tônico-clônicas secundariamente generalizadas Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital, Primidona, Valproato Ausência Etossuximida, Valproato (1ª escolha caso crises tônico-clônicas estiverem presentes) Mioclônicas Valproato Lamotrigina, Topiramato Tônico-clônicas Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoína, Primidona, Valproato

- Drogas de 1ª linha para crises parciais e tônico-clônicas: Carbamazepina, Fenitoína e Valproato - Carbamazepina e Fenitoína: induzem o citocromo P450 => aumenta o metabolismo de drogas - Valproato: inibe o cit P450 - Fenobarbital e Primidona também são efetivas contra crises parciais e tônico-clônicas

Carbamazepina Mecanismo de Ação: Bloqueio dos canais de Na voltagem dependentes. *Outros mecanismos (efeitos antiepilépticos desconhecidos): inibe receptores de adenosina e a recaptação de norepinefrina => efeitos na elevação do humor Efeitos adversos: Sedação, turvação visual, tontura, ataxia, depressão, reações gastrintestinais, anemia aplásica (raro). Menos efeitos adversos que a fenitoína.

Interações: Acelera o metabolismo de outras drogas, como lamotrigina, fenitoína, topiramato e valproato. Pode causar toxicidade por lítio. Indicações: Crises parciais e tônico-clônicas; Neuralgia do trigêmeo; Transtorno bipolar Fenitoína Mecanismo de Ação: Prolongação da inativação dos canais de Na

Efeitos Adversos: Anemia megaloblástica (interfere no metabolismo do folato), malformações fetais, ataxia, diplopia, nistagmo, disartria (fala arrastada), osteomalácia, hiperplasia gengival, hirsutismo. Interações: Induz a isoenzima CYP3A4 (acelera o metabolismo de muitas drogas), além de diminuir os níveis de vit. K e de esteróides Indicações: Crises parciais e tônico-clônicas. Assim como a carbamazepina, pode piorar as crises de ausência.

Fenobarbital e Primidona: Mecanismo de Ação: Fenobarbital: ação GABAerbica. Primidona: bloqueio canais de Na e potencializa o GABA pela formação de Fenobarbital Efeitos Adversos: Ataxia, vertigem, prejuízo cognitivo, depressão respiratória (em altas doses), hipersensibilidade Indicações: Drogas de 2ª escolha para crises parciais e tônico-clônicas

Valproato: Mecanismo de Ação: Inibe canais de Na dependentes de voltagem e os canais de Ca tipo T, aumenta a síntese de GABA e diminui sua degradação, diminui a síntese de glutamato Efeitos Adversos: Sedação, tontura, náuseas, ganho de peso, queixas gastrintestinais, toxicidade hepática moderada, espinha bífida Interações: Inibe o metabolismo de outras drogas (fazer sempre monitorização dos níveis séricos)

Indicações: Amplo espectro de ação: crises parciais e todas as formas de crises generalizadas. Pode ser usado em conjunto com outra droga; Transtorno bipolar

Questões de Revisão 1. O mecanismo molecular que explica as ações antiepilépticas das drogas carbamazepina e fenitoína é melhor descrito por: a) Inibição do baixo limiar dos canais de Ca b) Prolongação da inativação do canal de Na c) Potencialização da ação GABA por inibir sua recaptação d) Aumento da liberação de GABA por fusão vesicular e) Bloqueio do receptor de glutamato

2. Qual agente antiepiléptico é usado também para tratar neuralgia do trigêmeo e transtorno bipolar? a) Etossuximida b) Zonisamida c) Gabapentina d) Carbamazepina e) Fenitoína 3. Qual dos seguintes agentes é considerada a droga de escolha para o tratamento inicial de crises de ausência em crianças? a)Etossuximida c) Topiramato e)Fenitoína b) Zonisamida d) Carbamazepina

4. Qual o mecanismo de ação do topiramato? a) Prolonga a inativação do canal de Na, aumenta GABA, bloqueia glutamato b) Diminui a inativação do canal de Na, diminui GABA, bloqueia glutamato c) Aumenta a inativação do canal de Ca, aumenta GABA d) Diminui a inativação do canal de Ca, aumenta GABA, bloqueia glutamato e) Diminui o influxo de Ca, aumenta GABA

5. Qual o mecanismo de ação da gabapentina? a) Inibe a monoamina oxidase b) Efeito agonista nos receptores dopaminérgicos c) Aumenta a inativação do canal de Na d) Bloqueia a recaptação de neurotransmissores e) Aumenta a liberação de neurotransmissor