Terapia de Reposição Hormonal: Casos Clínicos Carolina Sales Vieira Departamento de Ginecologia e Obstetrícia – FMRP-USP

Caso Clínico 1 PAAS, 52 anos, refere ondas de calor de moderada intensidade, as quais atrapalham a sua qualidade de vida. Relata ainda insônia e labilidade emocional. DUM há 2 anos. AP: Nega doenças ou vícios. AF: Pai faleceu de AVC. Mãe com dislipidemia. Exame físico: IMC: 23 Kg/m2 PA: 110 x 75 mmHg Exame geral e segmentar sem alterações

Pergunta-se: Quais indicações de uso de TRH? A paciente em questão tem indicação de TRH? Cite 4 contra-indicações absolutas ao uso de TRH. Qual TRH iniciar para esta paciente? Deve ser cíclica ou contínua?

Para quem prescrever (indicações clássicas): TH E+P (se útero ou endometriose) E isolado (histerectomizada) Tibolona (P isolado, liga-se AR, ER e PR) Para quem prescrever (indicações clássicas): Sintomas vasomotores (fogachos, sudorese noturna) Sintomas urogenitais atróficos (tópico) Osteoporose < 60 anos em caso de sintoma vasomotor associado NAMS, 2010

Quando prescrever TH? Sintomas TH Sim Não Não tem indicação Contra-indicações absolutas? sim Métodos não-hormanais não Deseja? TH Métodos não hormonais

Contra-indicações ao uso de TH Trombose venosa Trombose arterial (AVC e IAM) Sangramento vaginal não diagnosticado Ca de mama Hepatite aguda ou cirrose severa

Qual a primeira escolha de TH a ser utilizada? Hormônios que os ovários produzem (bioidenticos)

Qual a primeira escolha de TH a ser utilizada? 17 Beta estradiol ou valerato de estradiol Oral (VE – 1mg) Primogyna®, Estrofen®, Natifa® Adesivo (17-beta E2) Estradot ®(25, 50 e 100 mcg/dia): trocar 2x/semana Gel (17-beta E2) Sandrena® 0,5 a 1 mg (sachê) Estreva®: 1 a 3 puffs/dia (0,5mg) Implante (17-beta E2) Riselle – 6 meses (1,5 mg) Progesterona Progesterona Micronizada (Evocanil® ou Utrogestam®): Cíclica: 200 mg/d por 10 a 14 dias Contínua: 100 mg/d Diidrogesterona (Duphaston®): Cíclica: 10 mg/d por 10 a 14 dias Contínua: 5 mg/d

SHBG Etinilestradiol VE EEC 17-beta estradiol Fatores de Coagulação Angiotensinogênio Triglicérides SHBG

Nomegestestrol, promegestona Circulation. 2007;115:840-845 Já sobre os progestagênios e TH, pouco se sabe sobre o risco de TH a depender do tipo de progestagênio. Esse trabalho de mostra mais uma vez que o estrogênio transdermico tem menor risco de TV comparado ao oral. Quanto aos progestagênios, a progesterona micronizada e os derivados pregnanos (AMP, clomardinona, diidrogesterona) não oferecem aumento de risco de TV. Os derivados norpregnanos (aqui testado apenas nomegestrol e promesgestrone) foram associados a aumento de risco para TV. Observar que o n de cada progestogênio é pequeno, o que dificulta confiar completamente nos resultados. Mais estudos são necessários para uma conclusão definitiva. Nomegestestrol, promegestona Circulation. 2007;115:840-845

A dose e o tipo de estrogênio (EEC e EE) parece não alterar o risco. A via também não mudou o risco Million Women Study Collaborators. Lancet 2003; 362: 419–27

O esquema (cíclico X contínuo) não mudou o risco O tipo de progestagênio parece não alterar o risco? Million Women Study Collaborators. Lancet 2003; 362: 419–27

P micronizada e diidrogesterona parecem não aumentar o risco Breast Cancer Res Treat. 2008;107(1):103-11.

Tomar 2 comprimidos por dia é muito chato, não tem estes dois hormônios em um só comprimido?

Qual a primeira escolha de TH a ser utilizada? 17 Beta estradiol ou valerato de estradiol Oral (VE – 1mg) Primogyna®, Estrofen®, Natifa® Adesivo (17-beta E2) Estradot ®(25, 50 e 100 mcg/dia): trocar 2x/semana Gel (17-beta E2) Sandrena® 0,5 a 1 mg (sachê) Estreva®: 1 a 3 puffs/dia (0,5mg) Implante (17-beta E2) Riselle – 6 meses Progesterona Progesterona Micronizada (evocanil® ou utrogestam®): Cíclica: 200 mg/d por 10 a 14 dias Contínua: 100 mg/d Diidrogesterona (Duphaston®): Cíclica: 10 mg/d por 10 a 14 dias Contínua: 5 mg/d Femoston conti: 1 mg de estradiol + 5 mg de diidrogesterona Femoston 1/10: 1mg de estradiol + 10 mg de diidrogesterona por 14 dias

28 dias de estradiol 10-14 dias de P 21 dias de estradiol 10 dias de P Formas de uso cíclico de TH 1) Sem pausa entre as cartelas (melhor) 28 dias de estradiol 10-14 dias de P Menstruação 2) Com pausa entre as cartelas fogachos 21 dias de estradiol 10 dias de P Pausa de 7 dias = menstruação

O ovário tem que ter falido Uso contínuo de TH O ovário tem que ter falido 28 dias de estradiol + P 28 dias de tibolona 28 dias de estradiol isolado (histerectomizada)

Cíclica ou Continua?? Cíclico (sem pausa ou com pausa entre cartelas): Paciente deseja sangrar mensalmente ≤ 6 meses de amenorréia Ciclos irregulares Contínuo: Quem só usa estradiol (histerectomizada) ou tibolona Pelo menos > 6 meses de amenorréia (melhor se após um ano de amenorréia)

Para o caso Contínua Oral: Não oral: 1mg de E2 + 5 mg diidrogesterona (Femoston-conti®) 1mg de E2 + 100 mg de P micronizada Não oral: Riselle® + 5mg de diidrogesterona ou 100 mg de P micronizada Estradot® (50 mcg) + 5mg de diidrogesterona ou 100 mg de P micronizada Estreva® ou Sandrena® 1mg + 5mg de diidrogesterona ou 100 mg de P micronizada

Caso Clínico 2 BAP, 49 anos, ciclo irregular, intercalando períodos de 40 a 70 dias sem menstruar com períodos de sangramento volumoso por 10 a 20 dias. Refere ainda fogachos e irritabilidade. DUM há 42 dias. MAC: LT AP: Sem doenças. Tabagista 20 cigarros/dia. AF: Mãe morreu de IAM aos 60 anos. Pai é vivo e é portador de HAS. Exame físico: IMC: 28 Kg/m2 PA: 120 x 75 mmHg Exame geral e segmentar sem alterações

Pergunta-se: A paciente tem indicação de TRH? Tem alguma contra-indicação? Ela tem dúvida sobre os riscos e benefícios de TRH, oriente-a. Quais opções poderíamos oferecer a ela (ela quer só oral)? Cíclica ou contínua? Iniciou com 1mg de VE+ 10 de diidrogesterona cíclica e evoluiu com manutenção dos fogachos após 2 meses. O que fazer?

Risco associado ao uso de TH Benefícios associados ao uso de TH Aumento de risco de Ca de mama Redução de sintomas vasomotores Aumento de risco de TVP e AVC (IAM não!!!) Redução de risco de Ca de cólon Aumento de risco de colecistopatia (oral) Redução do risco de DM Aumento de TG (oral) Redução do risco de fratura em quadril e coluna

Opções para oferecimento Bioidenticos 1mg de E2 + 10 mg diidrogesterona (Femoston-conti®) por 10 a 14 dias 1mg de E2 + 200 mg de P micronizada por 10 a 14 dias Outras TRH orais cíclicas (em um comprimido só) Totelle ciclo®: 1mg de E2 + 0,250 mg trimegestona Trisequens: trifásico (E2 + NETA) Cicloprimogyna: 2mg de VE + LNG (pausa de 7 dias) Qlaira®

Qlaira® (valerato de estradiol + dienogeste) 26 pílulas ativas– VE step-down, dienogest step-up Dienogeste 3 mg 2 mg 3 mg VE 2 mg 1 mg Placebo The Qlaira® dynamic dosing regimen was investigated in a Phase II and III clinical trial program, and was shown to be associated with reliable contraceptive efficacy [1] and good cycle control [2]. The regimen is comprised of 26 active tablets (days 1–26) and 2 hormone-free tablets (days 27–28) per cycle. Within each cycle, women receive 22 days of E2V/DNG (days 3–24) and 4 days of E2V only (days 1–2 and 25–26). References Nahum GG, Parke S, Wildt L, Palacios S, Roemer T, Bitzer J. Efficacy and tolerability of a new oral contraceptive containing estradiol and dienogest. Obstet Gynecol 2008; 111(4 Suppl.): 15S (abstract plus poster presentation at the 56th Annual Clinical Meeting of the American College of Obstetricians and Gynecologists: 2008 May 3–7: New Orleans, LA, USA). Ahrendt H-J, Makalova D, Parke S, Mellinger U, Mansour D. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a 7-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinylestradiol/levonorgestrel. Contraception 2009;80(5):436-44. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Retorno após 2-3meses Paciente em uso da TH inicial Paciente sem queixas Manter a medicação Mantém fogachos *Checar horário que está usando a medicação (após as 18hs) *Mudar para via transdérmica *Aumentar a dose

Caso Clínico 3 AMB, 54 anos, com fogachos, insônia e diminuição da libido. AP: HAS controlada com enalapril e hidroclortiazida. Nega vícios. AF: Pai falecido de Ca de pulmão. Mãe portadora de HAS. Exame físico: IMC: 32 Kg/m2 PA: 130 x 85 mmHg Exame geral e segmentar sem alterações

Pergunta-se Quais exames deveriam ser solicitados nesta faixa etária para reduzir morbimortalidade? Destes exames, qual é o único obrigatório antes de iniciar a TRH? Quando a via transdérmica é mais adequada que a oral? Quais opções de transdérmica temos para oferecer? E se ela quiser oral, o que podemos passar para hipertensas?

DCV Doença Exame HAS Aferir PA Dislipidemia Lipidograma Diabetes Glicemia Ca de mama Mamografia (especialmente entre 50-70 anos) Ca de colo uterino Colpocitologia oncológica Ca de colon Sangue oculto (após 50 anos) Tireoidopatia TSH Osteoporose ≥ 65 anos: todas < 65 anos se fator de risco (TBG, IMC < 21, HF de osteoporose ou fratura de baixo impacto) Pré ou pós menopausada se condição clinica (FOP, uso de corticóide, hiperparatireoidismo, etc) DCV

Etinilestradiol VE ou 17-beta estradiol PA TG Angiotensinogênio Triglicérides TEV Fatores de coagulação

TRH não-oral TRH oral Para quem prescrever: HAS Colecistopatia Hipertrigliceridemia Obesas e tabagistas

Formas de dar TH não oral Adesivo de E2 ou Gel + P oral ou Mirena® Implante de E2 + P oral ou Mirena® Adesivo combinado (17 beta estradiol + noretisterona: NETA) System sequi: 4 adesivos com E2 e 4 com E2+NETA System conti: 8 adesivos com E2+NETA

Redução de PA em hipertensas sem medicação antihipertensiva em 8 semanas Hypertension. 2006;48:246-253. Contínua: 1mg de E2 + 2mg de Drospirenona

HAS e TH HAS Preferir: Angeliq ® (drospirenona) Via transdérmica

Caso Clínico 4 MF, 53 anos, foi iniciado Femoston conti há 3 meses pois estava com sintomas vasomotores intensos. Porém retornou ao serviço queixando-se de manutenção de libido baixa e mastalgia. AP: DMII em uso de metformina. Tem hipertrigliceridemia e LDL elevado. AF: Mãe tem DM tipo II. Pai tem HAS. Exame físico: IMC: 31 Kg/m2 PA: 130 x 85 mmHg Exame geral e segmentar sem alterações

Pergunta-se Como manejar manutenção de libido após início de TRH? Como manejar mastalgia após início de TRH? Discuta opções de TRH para obesas, hipertrigliceridemicas e portadoras de DMII.

Retorno após 2-3meses Paciente em uso da TH inicial libido Trocar por: *Tibolona (1ª opção) * Discutir uso de androgênio (ambulatório de sexologia) Paciente sem queixas Manter a medicação Mantém fogachos *Checar horário que está usando a medicação (após as 18hs) *Mudar para via transdérmica *Aumentar a dose

Paciente em uso da TH inicial Retorno após 2-3meses Paciente em uso da TH inicial mastalgia Trocar por: *Tibolona *Angeliq ® (drospirenona) * Via transdérmica edema *Contínua: Angeliq® (17-beta estradiol + drospirenona) *Cíclica: Avaden® (Estradiol + gestodeno)

Patologias mais comuns e TH DM Preferir: Não há nenhuma TH superior a outra Transdérmica é melhor pelo conjunto de comorbidades Colelitíase, Fumante e Obesa Via transdérmica

2X Não aumenta risco de TEV 2X BMJ. 2008;336(7655):1227-31.

Hipertrigliceridemia e TH Preferir: Tibolona (pode reduzir 35%) Via transdérmica (não altera)

Caso Clínico 5 CSV, 47 anos, com irregularidade menstrual tipo polimenorréia e ondas de calor intensas. Deseja alívio dos sintomas, mas também não quer menstruar. AP: Nega vícios ou doenças. AF: Mãe teve Ca de mama. Pai sem doenças. Exame físico: IMC: 23 Kg/m2 PA: 120 x 75 mmHg Exame geral e segmentar sem alterações

Pergunta-se Pelo antecendente familiar de Ca de mama, tem contra-indicação a TRH? É possível atender ao pedido da paciente? Qual é o risco de Ca de mama de cada TRH? Quanto tempo usar a TRH? Se for suspender, há diferença de suspensão abrupta ou lenta em termos de recorrência de sintomas vasomotores?

Cíclica ou Continua?? Cíclico (sem pausa ou com pausa entre cartelas): Paciente deseja sangrar mensalmente ≤ 6 meses de amenorréia Ciclos irregulares Contínuo: Quem só usa estradiol (histerectomizada) ou tibolona Pelo menos > 6 meses de amenorréia (melhor se após um ano de amenorréia)

Endométrio Ovário Hipófise Anterior Pico de LH Ovulação Hipotálamo 28 dias Níveis Sanguíneos de Gonadotrofinas Níveis Sanguíneos de Esteróides Ovarianos Ciclo Ovariano Fase Folicular Fase Lútea Estrogênio Progesterona Fase Proliferativa Fase Secretória Ciclo Uterino

Não teve menopausa e quer redução de sangramento Contraceptivo de progestagênio + estradiol VO/transdérmico/implante: Mirena + E2 Implanon + E2 Desogestrel oral + E2 Se não for muito importante amenorréia: Qlaira®

Aumento de risco após 5,2 anos em usuárias de E+P (8 casos/10 Aumento de risco após 5,2 anos em usuárias de E+P (8 casos/10.000 mulheres-ano) TRH placebo

Million Women Study Collaborators. Lancet 2003; 362: 419–27

The Effects of Tibolone in Older Postmenopausal Women (LIFT)  68% 1,25 mg/dia Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT). N Engl J Med 2008;359:697-708.

Para quem prolongar uso de TRH?

50% de recorrência de sintomas com suspensão de TRH

Caso Clínico 6 AM, 52 anos, com DUM há 3 anos e fogachos moderados. Deseja alívio dos sintomas. AP: Portadora de Ca de mama em tratamento AF: Pai falecido de chagas e mãe tem HAS e DMII. Exame físico: IMC: 23 Kg/m2 PA: 120 x 70 mmHg Exame geral e segmentar sem alterações

Pergunta-se A paciente tem indicação de TRH? Tem alguma contra-indicação? O que vc pode propor de alívio não hormonal para TRH? Fale de drogas que são mais eficazes que placebo? E a isoflavona, vc seria capaz de prescrever a ela?

Quando prescrever TH? Sintomas TH Sim Não Não tem indicação Contra-indicações absolutas? sim Métodos não-hormanais não Deseja? TH Métodos não hormonais

JAMA, May 3, 2006—Vol 295, No. 17

Agonista α adrenérgico Clonidina (0,05-0,15mg) OPÇÃO DOSE REDUÇÃO FOGACHOS Medicação x PLACEBO EFEITO E2 MEDICAMENTOS ANTIDEPRESSIVOS: I S R S I R N S Paroxetina –(12,5-25mg) ↓ frequência (50% vs 16% ); ↓ score (54% vs 19%) Não Venlafaxina (37,5mg-150mg) ↓frequência(30%-58% vs 19%); ↓ score (37%-61% vs 27%) Não houve diferença estatística↓ frequência ou score Fluoxetina (20mg) Citalopram (10-20 mg) ↓ frequência e severidade Agonista α adrenérgico Clonidina (0,05-0,15mg) 5 trials observaram ↓ da frequência enquanto 4 não mostraram vantagem sobre o placebo. Isoflavona (40-160mg) Não houve redução fogachos quando todos Trials foram combinados. A maioria usou doses menores que 80 mg/dia Sim

Antidepressivos

Clonidina

Isoflavona: Trifolium pratensis – “red-clover”

Sem efeito estrogênico O que é cimicifuga? Fitoterápico Sem efeito estrogênico Pouco alivio dos fogachos Efeito serotoninérgico Cimicifuga Aplause: 1 cp de 12 em 12 horas

Quando prescrever TH? Sintomas TH Sim Não Não tem indicação Contra-indicações absolutas? sim Métodos não-hormanais não Deseja? TH Métodos não hormonais Paroxetina Venlafaxina Fluoxetina Sertralina Citalopram Cimicifuga?

Obrigada! carol.sales@usp.br