Exposição aos Inibidores da Acetilcolinesterase

Inibidores da AChE Conjunto de substâncias de origem química diferente mas com uma relação estrutura-atividade seletiva para a inibição da acetilcolinesterase Ésteres de ác. Fosfórico - OF Ésteres de ác. Carbâmico - Carb

Organofosforados Desenvolvidos durante II Guerra: uso inseticida e agentes de guerra Compostos orgânicos: ácidos fosfórico, fosfônico, tiofosfórico ou ditiofosfórico Comercialização: formulações em concentrações variáveis, maioria líquida em solventes (HC) Inibição “irreversível”: complexo estável Quimicamente instáveis: meia vida mais curta em meio ambiente que clorados Odor pungente característico de alho

Carbamatos São mais recentes Derivados sintéticos do ácido carbâmico Quimicamente menos tóxicos que os OF Inibição reversível: complexo menos estável Grupo básico combinado com diferentes químicos: aumento solubilidade e ação

Classificação conforme toxicidade aguda Agente Comercial® Tipo Classe DL50 Aldicarb Temik C IA 0,93 Disulfoton Altomix OF 2,6 Carbofuran Furadan IB 8 Paration Ekatox 13 Propoxur Baygon II 95 Malation Malatol III 100 Carbaril Dicarban 300 IA – extremamente perigoso; IB - altamente perigoso; II - moderadamente perigoso; III - pouco perigoso.

Farmacologia dos inibidores da AChE

Farmacocinética Absorção Metabolização Todas as vias Lipossolubilidade e solventes Metabolização Hepática: hidrólise, oxidação e conjugação OF: tion (P=S) malation, paration  ativação a oxon (P=O) CARB: tio e ditio  não inibem a AChE Recirculação enteroepática

Meia-vida e Eliminação Farmacocinética Distribuição Todos os tecidos OF: atravessam bem BHE CARB: atravessam pouco barreira Altas concentrações: rim e fígado Meia-vida e Eliminação Varia conforme compostos (maioria: curta; lipossolúveis: longa) OF: depósito adiposo  maior tempo ação Eliminação: urina e fezes (70 - 80% em 48 h)

Absorção x Aparecimento dos sintomas Farmacocinética Absorção x Aparecimento dos sintomas Respiratória  Digestiva  Cutânea Inalação de vapores: sintomas mais precoces VO e dermal: minutos a horas Não intencional (acidental): respiratória e cutânea Intencional (suicídio): digestiva Exposição localizada: restrição à área exposta Dermatite / lesão cutânea: aumentada Sudorese e miofasciculações localizadas: exposição local Visão borrada e miose: olho exposto Sibilância e tosse: exposição pulmonar pequena quantidade

Farmacodinâmica Neurotransmissão

FIBRAS RECEPTORES LOCAIS Fibras parassimpáticas Muscarínicos Gl. exócrinas, olhos, TGI, SR, SCV Fibras simpáticas e placas motoras Nicotínicos SCV, músculo- esquelético Sinapses no SNC Muscarínicos e Nicotínicos SNC

Manifestações muscarínicas Sistema Respiratório hipersecreção brônquica, rinorréia, broncoespasmo, dispnéia, cianose Trato Gastrintestinal náuseas, vômitos, diarréia, tenesmo, dor e cólicas abdominais, incontinência fecal Glândulas exócrinas sialorréia, sudorese, lacrimejamento Sistema cardio-vascular bradicardia, hipotensão Olhos miose, visão turva, hiperemia conjuntival

Manifestações nicotínicas Músculo esquelético fasciculações e fraqueza muscular, cãibras, paralisia, tremores Sistema cardio-vascular taquicardia, hipertensão, palidez

Manifestações do SNC Sonolência Confusão mental Letargia Dispnéia Coma Cefaléia Tremores Ataxia Fadiga Confusão mental Respiração Cheyne-Stokes Labilidade emocional Convulsões Depressão respiratória Depressão cardiovascular

Tratamento da crise aguda Manutenção das funções vitais Aspirar secreções, oxigenação, IOT, controle das convulsões, ventilação mecânica Correção dos distúrbios colinérgicos Atropina Medidas de descontaminação Lavagem ocular, dérmica, gastrintestinal

Descontaminação Ocular Dérmica Gastrintestinal Emese: poucos minutos após ingestão/sem solventes/pequena quantidade Lavagem gástrica: 1 h  4-6 h Carvão ativado e catártico: múltiplas doses Solventes, coma, convulsões: IOT Não usar substâncias oleosas

Antagonista: atropina Ação: bloqueio efeitos muscarínicos Repetir até atropinização leve Retirar gradualmente e restituir se efeitos retornam Parâmetros: secreções e FC OF: doses mais elevadas/maior tempo Corrigir cianose: taquiarritmia Taquicardia não contra-indica Uso EV, diluição 1:2, em “bolo” Outras: IM, endotraqueal, intra-óssea, nebulização

Antagonista: atropina Dose: não existe consenso Usualmente: Adultos: 1-4 mg/dose Crianças: 0,01-0,05 mg/kg/dose Teste diagnóstico: 0,25-1 mg Infusão contínua: 0,02-0,08 mg/kg/h

*ampolas de 1 mL contendo 0,25 mg Dose Atropina® intoxicação leve 5-19 ampolas* intoxicações moderadas 20-49 ampolas* intoxicações graves >50 ampolas* *ampolas de 1 mL contendo 0,25 mg

Antídoto: Contrathion® Ação: Reativa a AChE inibida Protege a AChE não inibida Potencializa efeitos da atropina CARB: pouco indicada  reativação rápida e espontânea OF+CARB: usar Pralidoxima Contra-indicação: carbaryl

Antídoto: Contrathion® Início: precoce (primeiras 24h) Não substitui a atropina Repetida após 1h ou 4-6h (casos graves) Uso EV, diluída em 150 mL, SF, 30 min Proteção da Síndrome Intermediária Outras vias: IM, SC, VO Casos graves: infusão contínua (500mg/h)

Antídoto: Contrathion® Dose: Adultos: 1g. Em infusão contínua: não exceder 200mg/min Crianças: 20-40mg/kg. Em infusão contínua: não exceder 0,4mg/kg/min Efeitos colaterais: taquicardia, laringoespasmo, rigidez muscular, náusea, cefaléia, tontura Apresentação: caixa com 5 frascos-ampola contendo 200mg

Tratamento sintomático Insuficiência respiratória: IOT e VM Convulsões: Diazepam® EV, lento Fluidos: reposição hídrica e eletrolítica (repor perdas) Medidas extra-renais: hemoperfusão com CA, diálise  não efetivas Monitorização cardíaca, Rx tórax Contra-indicações: teofilina, fenotiazinas, depressores do SNC

Evolução Período crítico: primeiras 4-6h após exp Diminuem risco de complicações: Descontaminação imediata Doses eficazes de atropina Graves: UTI OF sem complicações: observar 72 h CARB recuperação mais rápida: 6 h

Alta Neuropatia residual: acompanhamento Psiquiatra Médico ocupacional Tentativa de suicídio: psicológico Não requerem medicação na alta Evitar re-exposição: AChE= 75% do normal

Prognóstico Depende: tempo e qualidade do atendimento inicial Melhora dos sintomas após iniciado o tratamento: sobrevida Óbito: intoxicados graves e não ou mal tratados Intervenção tardia ou inadequada: recuperação prejudicada e seqüelas

Complicações Pulmonares: mais freqüentes Intubação prolongada Ventilação mecânica Pneumonia aspirativa Convulsões: hipóxia Insuficiência renal: fasciculações Outras: EAP, hiperglicemia, hipertermia, pancreatite, coagulopatias, arritmias cardíacas, alergia de contato

Outras manifestações clínicas Síndrome Intermediária Neuropatia Tardia

Síndrome intermediária Agentes relatados: Dimetoato, Fention, Paration, Paration metil, Metamidofós, Monocrotofós Hipóteses: Existência da síndrome Pralidoxima Agentes lipossolúveis e pouco hidrolisáveis Diagnóstico: Clínico

Polineuropatia tardia Agentes relatados: Clorpirifós, Fention, Fenofosfon, Isofenfós, Leptofós, Metamidofós, Merfós, Malation Hipótese: Esterase neurotóxica (Neuropathy Target Esterase) Diagnóstico: Clínico Medida da NTE Eletromiografia

Diagnóstico diferencial Sind. Intermediária Neuropatia Tardia Início agudo, 24-96 h tardio, 2-4 sem Característica consciência mantida, sem fasciculações Não obrigatório crise colinérgica Fraqueza ou paralisia proximais distais Musc. cervicais + - Nervos cranianos III, VII, X Extrapiramidais

Tratamento – Evolução - Alta Síndrome Intermediária Parada respiratória súbita Controle da insuficiência respiratória Pralidoxima: manter tratamento Medidas de suporte: hidreletrolítico Agentes possíveis: 3-5 dias de internação

Tratamento – Evolução - Alta Polineuropatia Tardia Droga específica: nenhuma Atropina e Pralidoxima: não previne Fisioterapia e exercícios Alta: acompanhamento neurológico Casos leves: recuperação variável Casos graves: sintomas persistentes principalmente espasticidade