Metabolismo de lipídeos II Bioquímica para Enfermagem – Bloco III Prof. Olavo Amaral Outubro de 2011

Lipídeos

Na última aula... Lipídeos são moléculas hidrofóbicas com diversas funções. Representam a maior reserva energética do corpo.

Ácidos graxos - Ácidos carboxílicos com cadeias longas de carbonos Grande cadeia apolar!

Triglicerídeos - 3 ácidos graxos ligados por uma molécula de glicerol. TRIACILGLICEROL 3 ácidos graxos Glicerol

Tecido Adiposo - Principal reserva de lipídeos do corpo, em forma de triglicerídeos.

Hidrólise de triglicerídios A hidrólise dos Triacilgliceróis: - Mobilização dos ácidos graxos armazenados deve ocorrer no jejum. - Neste caso, entra em ação a lipase sensível a hormônios, ativada por glucagon e epinefrina através da PKA.

β-oxidação Um ácido graxo é quebrado em múltiplos acetil-CoA, gerando equivalentes redutores (NADH, FADH2) Acetil-CoA pode entrar no ciclo de Krebs e ser oxidado a CO2 e gerando mais energia.

De onde vêm os ácidos graxos mesmo? Mas.. De onde vêm os ácidos graxos mesmo?

Origem dos ácidos graxos - Dieta com transporte para os tecidos.

Origem dos ácidos graxos

Origem dos ácidos graxos - De onde mais podem vir os ácidos graxos?

Origem dos ácidos graxos - Ácidos graxos podem ser formados por outros compostos (carboidratos, proteínas) consumidos em excesso! =

Origem dos ácidos graxos - Ácidos graxos podem ser formados por outros compostos (carboidratos, proteínas) consumidos em excesso! Reserva G kJ Dias em jejum Triacilgliceróis (tecido adiposo) 9000 337000 34 Glicogênio (fígado) 90 1500 0,15 Gicogênio (músculo) 350 6000 0,6 Glicose (sangue e outros líquidos extracelulares) 20 320 0,03 Proteína (músculo principalmente) 8800 150000 14,8

Origem dos ácidos graxos - Precisamos ter uma forma de sintetizar ácidos graxos a partir de outros precursores, como carboidratos.

Origem dos ácidos graxos - Precisamos ter uma forma de sintetizar ácidos graxos a partir de outros precursores, como carboidratos. TRIACILGLICEROL

Origem dos ácidos graxos - Qual pode ser o intermediário?

Origem dos ácidos graxos - Qual pode ser o intermediário?

Origem dos ácidos graxos - Glicose forma acetil-CoA a partir da glicólise e da reação da piruvato desidrogenase

Origem dos ácidos graxos - Aminoácidos formam acetil-CoA a partir da perda do grupo amina e da modificação da cadeia carbonada.

Síntese de ácidos graxos - Onde e quando ocorre?

Síntese de ácidos graxos - Onde e quando ocorre? Fígado Estado alimentado Tecido Adiposo Glândula Mamária

Síntese de ácidos graxos - Por que no fígado?

Síntese de ácidos graxos - Fígado capta glicose em excesso através de transportadores e fosforila através da hexoquinase-IV. - Glicólise está ativada pela relação insulina/glucagon e ATP/ADP.

Síntese de ácidos graxos - Como sintetizar ácidos graxos a partir de acetil-CoA?

Síntese de ácidos graxos - Como sintetizar ácidos graxos a partir de acetil-CoA?

Síntese de ácidos graxos 1º passo: - Acetil-CoA é sintetizado na mitocôndria. - Síntese de ácidos graxos ocorre no citosol. - Como tirar o acetil-CoA da mitocôndria?

Síntese de ácidos graxos - Acetil-CoA é conjugado ao oxaloacetato e convertido em citrato, que é transportado para fora da mitocôndria. - Oxaloacetato retorna à mitocôndria como malato/piruvato.

Gasto de ATP!

Síntese de ácidos graxos - Qual o próximo passo?

Síntese de ácidos graxos - Transformação de acetil-CoA em malonil-CoA através da acetil-CoA carboxilase. Gasto de ATP!

Síntese de ácidos graxos - Após a formação do malonil-CoA, todo o resto da síntese ocorre a partir de um único complexo multienzimático, a ácido graxo sintase.

Síntese de ácidos graxos - Malonil-CoA é conjugado a um acil-CoA, gerando CO2 e água e oxidando NADPH em NADP+.

Síntese de ácidos graxos - Repetindo o processo várias vezes, vamos formando ácidos graxos maiores.

Síntese de ácidos graxos - Resumindo o processo…

Síntese de ácidos graxos - Resumindo o processo… Estamos gastando ou ganhando energia?

Síntese de ácidos graxos - Resumindo o processo… Estamos gastando ou ganhando energia?

OK, temos ácidos graxos - O que fazer com eles?

OK, temos ácidos graxos - O que fazer com eles? TRIACILGLICEROL

Síntese de triglicerídeos Substratos: Glicerol-3-fosfato Ácidos graxos TRIACILGLICEROL 3 ácidos graxos Glicerol

De onde vem o glicerol?

De onde vem o glicerol? DHAP

De onde vem o glicerol? - Glicerol-3-fosfato vem do DHAP (intermediário da glicólise) ou do glicerol derivado da hidrólise de triglicerídeos.

Síntese de triglicerídeos - Ácidos graxos são convertidos em acil-CoA, consumindo ATP, e após isso são conjugados ao glicerol.

Síntese de triglicerídeos - Onde ocorre?

Síntese de triglicerídeos - Onde ocorre?

Regulação da síntese - Quando vamos querer sintetizar?

Regulação da síntese... - Quando vamos querer sintetizar? Estado alimentado Disponibilidade energética

Regulação da síntese... - Como isso é sinalizado? Estado alimentado Disponibilidade energética

Regulação da síntese... - Como isso é sinalizado?  Insulina  Glucagon  ATP, acetil-CoA

Regulação da síntese - Passo chave da regulação: acetil-CoA carboxilase (transforma acetil-CoA em malonil-CoA).

Regulação da síntese - Regulação da síntese está integrada com a regulação da degradação, de forma a prevenir “ciclos fúteis”.

Uma pergunta... - Síntese de ácidos graxos usa NADPH como equivalente redutor, gerando NADP+.

Uma pergunta... - Como o NADP+ é transformado de volta em NADPH?

Via das Pentoses-Fosfato Mas…. De onde vem o NADPH? Via das Pentoses-Fosfato

Via das Pentoses-Fosfato Mas…. De onde vem o NADPH? Via das Pentoses-Fosfato

Ciclo das pentoses fostato - Via alternativa para a oxidação de glicose 6-fosfato Ciclo das pentoses Glicólise

Ciclo das pentoses fostato Ramo oxidativo da via das pentoses - A partir de glicose 6-fosfato, produz ribose-5-fosfato e CO2, reduzindo 2 NADP+ a NADPH. - Tal processo é chamado de fase oxidativa do ciclo.

Ciclo das pentoses fostato - A partir de glicose 6-fosfato, produz ribose-5-fosfato e CO2, reduzindo 2 NADP+ a NADPH.

Ciclo das pentoses fostato Ramo oxidativo da via das pentoses - Para onde vai o NADPH?

Ciclo das pentoses fostato Ramo oxidativo da via das pentoses 1. Síntese de ácidos graxos

Ciclo das pentoses fostato Ramo oxidativo da via das pentoses 2. Redução da glutationa, um importante mecanismo de defesa antioxidante das células.

Ciclo das pentoses fostato Ramo oxidativo da via das pentoses - Glutationa é capaz de de converter H2O2 em H2O, oxidando-se no processo e sendo regenerada pelo NADPH.

X X X Deficiência de G6PDH - Doença autossômica recessiva comum. Ramo oxidativo da via das pentoses - Doença autossômica recessiva comum. - 400 milhões de afetados no mundo. - Hemólise em resposta a certas medicações ou alimentos. X X X

Ciclo das pentoses fostato Ramo oxidativo da via das pentoses - Para onde vai a ribose-5-P?

Ciclo das pentoses fostato Ramo oxidativo da via das pentoses - Para onde vai a ribose-5-P?

Ciclo das pentoses fostato Ramo oxidativo da via das pentoses - Para onde vai a ribose-5-P? RNA DNA Ácidos nucléicos!

Mas... - Algumas células precisam de muito NADPH (fígado, tecido adiposo, eritrócitos). - Outras células precisam de muita ribose (medula óssea, pele, mucosa intestinal)

Mas... - Como fazer só um dos produtos?

Mas... - Como fazer só um dos produtos? - Fase não-oxidativa!

Fase não-oxidativa - Transforma duas pentoses (5 carbonos) em compostos de 6 e 3 carbonos que podem entrar na glicólise. - Também pode agir ao contrário (i.e. transformar compostos da glicólise em pentoses sem gerar NADPH).

Moral da história - Regulando as duas fases do ciclo das pentoses, podemos gerar apenas NADPH, apenas ribose, ou ambos.

Regulação do ciclo - Relação NADPH/NADP+ regula fase oxidativa. - Concentração de ribose-5-P e glicose-6-P regulam fase não-oxidativa. - Assim, vamos produzir o que estiver faltando!

OK?

E os outros lipídeos? Fosfolipídeos Esfingolipídeos Esteróides

E os outros lipídeos? Fosfolipídeos Esfingolipídeos Esteróides

Metabolismo de colesterol, lipoproteínas e a formação da placa de ateroma

Colesterol - O que é?

Colesterol - Um lipídeo, porém de estrutura diferente (e mais complexa) do que a dos ácidos graxos.

Para que serve o colesterol?

Para que serve o colesterol? Componente de membranas biológicas Formação de hormônios esteróides, ácidos biliares e vitaminas lipossolúveis

De onde vem o colesterol?

De onde vem o colesterol? Dieta Síntese endógena TRIACILGLICEROL

Como sintetizar o colesterol?

Como sintetizar o colesterol? Apesar de ser uma molécula complicada (27 carbonos!), todo o colesterol pode ser sintetizado a partir de acetil-CoA!

Síntese de colesterol 1. Síntese de mevalonato a partir de acetil-CoA Etapa comprometida da síntese (até o HMG-CoA, pode ir para corpos cetônicos)

Síntese de colesterol 2. Mevalonato é convertido em isoprenos, que forma o esqualeno, que é convertido em colesterol.

Síntese de colesterol O processo é complexo, mas nosso foco é a regulação!

Regulação da síntese de colesterol HMG-CoA redutase (passo comprometido) é estimulada por insulina, e inibida por glucagon e colesterol.

OK, mas... - Então por que o colesterol tem uma fama tão má?

Aorta com placas de ateroma Aterosclerose Aorta com placas de ateroma Coronária obstruída

Aterosclerose Deposição de lipídeos e outros materiais na parede dos vasos. Sintomatologia crônica (e.g. angina, claudicação) por diminuição da luz dos vasos Obstrução aguda (e.g. infarto, AVC), normalmente por trombose/embolia associada.

Evidência epidemiológica Goldstein e Brown, Science, 2006

Aterosclerose Como o colesterol circulante causa a formação da placa de ateroma?

Aterosclerose Como o colesterol circula?

Transporte de lipídeos Sendo insolúveis em água, lipídeos não podem ser transportados livremente no sangue.

Transporte de lipídeos Proteínas específicas estão envolvidas no transporte de lipídeos. Quilomícrons (transportam lipídeos após a dieta) Albumina (transporta ácidos graxos no jejum)

Transporte de lipídeos Proteínas específicas estão envolvidas no transporte de lipídeos. Lipoproteínas (transportam lipídeos após a dieta) Albumina (transporta ácidos graxos no jejum)

Lipoproteínas Conjunto de apolipoproteínas e dos lipídeos carregados por elas..

Lipoproteínas Quilomícrons são a lipoproteína que leva os lipídeos do intestino para os tecidos que captam os triglicerídeos.

E depois? Remanescentes de quilomícrons, contendo apolipoproteínas, colesterol e alguns triglicerídios remanescentes, são captados pelo fígado. Remanescente Original

E depois? Parte do colesterol será utilizado, por exemplo, para a formação de ácidos biliares.

E o excesso? Fígado sintetiza ácidos graxos e triglicerídeos a partir de nutrientes em excesso da dieta. Estes triglicerídeos, juntamente com o colesterol vindo dos quilomícrons, é exportado em um segundo tipo de proteína, o VLDL (Very Low Density Lipoprotein)

VLDL Quanto menos lipídeo, menor o tamanho e maior a densidade da lipoproteína.

VLDL vs. quilomícrons Menor tamanho. Menos triglicerídeos e mais colesterol. Mais triglicerídeos endógenos e menos da dieta. Apolipoproteínas diferentes. Quilomícron VLDL

Destinos do VLDL VLDL circula e cede ácidos graxos aos tecidos através da ação da lipase lipoprotéica, perdendo triglicerídeos.

Destinos do VLDL Remanescentes (Intermediate Density Lipoprotein) podem ser recaptados pelo fígado ou se converterem a Low Density Lipoprotein. Original Remanescente

LDL Ex-VLDL depletado de triglicerídeos, rico em colesterol e proteínas.

LDL Popularmente chamado de “colesterol mau”, pois níveis plasmáticos altos estão associados a doenças cardiovasculares.

Qual a função do LDL? LDL leva colesterol para os tecidos, sendo internalizado por endocitose mediada por receptores.

Qual a função do LDL? Captação é regulada pela quantidade de colesterol na célula, que regula a produção de receptores.

O que o LDL tem de mau? Em algumas circunstâncias (e.g. inflamação crônica), LDL sofre oxidação no plasma e tecidos.

O que o LDL tem de mau? LDL oxidada é captada por receptores de macrófagos, que captam grandes quantidades de colesterol formando “células espumosas” que se depositam nas paredes dos vasos.

O que o LDL tem de mau? Inflamação gerada pelas próprias células espumosas parece ajudar a perpetuar a placa, que passa a tornar-se obstrutiva.

O que o LDL tem de mau? Instabilização e ruptura da placa levam à formação de trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.)

O que o LDL tem de mau? Instabilização e ruptura da placa levam à formação de trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.)

OK, mas quem é o colesterol bom?

OK, mas quem é o colesterol bom? High Density Lipoprotein. Níveis sanguíneos inversamente relacionados com doença cardiovascular.

HDL Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e pobre em colesterol. Capta colesterol dos remanescentes de quilomícrons/VLDL e dos tecidos periféricos, levando-os de volta ao fígado.

HDL Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e pobre em colesterol. Capta colesterol dos remanescentes de quilomícrons/VLDL e dos tecidos periféricos, levando-os de volta ao fígado.

HDL Aparentemente este transporte reverso de colesterol é capaz de diminuir a formação de placas de ateroma.

Conclusão

Conclusão “Perfil lipídico” (relação LDL/HDL) é um importante fator de predição de risco cardiovascular. Perfis lipídicos desfavoráveis devem ser tratados a fim de modificar este risco.

OK, chega... - Mais sobre estes assuntos no estudo dirigido!