Climatério perimenopausa período fértil período senil pré-menopausa pós-menopausa menopausa

Menopausa Características Clinicas: • ausência de menstruação Características Biológicas: • deficiência de estrógenos e progesterona Menopausa • 48 anos (45-55 anos)

Eixo Hipotálamo - Hipofisário - Ovariano GNRH FSH LH FSH LH Estrógenos Progesterona

Degeneração do corpo lúteo O Ciclo Menstrual Ciclo ovulatório Folículo Primário Folículo maduro Ovulação Corpo lúteo Degeneração do corpo lúteo Hormônios sexuais Menstruação Fase proliferativa Fase secretora Ciclo endometrial

Níveis de Estrógenos Primeira ovulação Menarca Menopausa Níveis de Características Sexuais Secundárias Distúrbios Genitourinários Nasc. 10 20 30 40 50 60 70 80 Anos (Lievertz 1987)

Folículos Ovarianos 700.000 400.000 Nascimento 12 Puberdade 50 Nascimento 12 Puberdade 50 Menopausa

Níveis de FSH Estrógenos Total FSH -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 + 1 + 2 + 3 + 4 + 5 + 6 Anos Pré-menopausa Menopausa Pós-menopausa

Mudanças nos Níveis de Hormônios Sexuais Menopausa Pré Pós Estrógeno Progesterona 2 1 3 4 Idade 40 45 50 55 60 65 1 Sintomas Vasomotores 2 Sintomas Vasomotores 3 Dispareunia 4 Osteoporose Atrofia Urogenital Doença Cardiovascular Distúrbios menstruais Problemas Psicológicos

Níveis de Estradiol Pré-menopausa: Fase Folicular: 50-100 pg/ml Pico: 120-400 pg/ml Fase Lútea: 90-220 pg/ml Pós-menopausa: 30 pg/ml

Produção Estrogênica Androstenediona Estrona Estradiol (A) Aromatase (E1) (E2) Estriol (E3)

Sintomas da Menopausa Curto Prazo: Medio Prazo: Longo Prazo: Sintomas Clássicos Sintomas locais Consequências Sangramentos irregulares Distúrbios Vasomotores Irritabilidade Cefaléia Fadiga Depressão Redução da Libído Atrofia Vaginal Dispareunia Infecções urinárias Incontinência urinária Osteosporose Doenças cardiovasculares

Índice Menopausal de Kupperman Sintomas Fator Total 1. Fogachos 2. Parestesia 3. Insônia 4. Nervosismo 5. Melancolia 6. Vertigem 7. Cansaço (fadiga) 8. Artralgia e mialgia 9. Dor de Cabeça 10. Palpitação 11. Formigamento 4 2 1 12 4 2 1 3 Índice Menopausa (máximo)..........................31 Nenhum=0 Leve=1 Moderado=2 Severo=3

Sangramentos Irregulares Redução folícular número / resposta Ausência de ovulação Ausência de corpo lúteo Redução do estrogênio Redução da progesterona Falta de estimulação endometrial Falta de transformação endometrial Sangramento irregular

Sintomas Vasomotores Palpitações Fogachos Suores Noturnos

Sintomas Psicosociais Redução da energia Dificuldade de concentração Irritabilidade Cansaço Nervosismo Alteração do humor Depressão Introversão Ansiedade Dor de Cabeça Insônia Redução da Libído

Distúrbios Urogenitais Deficiência do estrogênio Distúrbios urogenitais Problema Atrofia vaginal Suscetibilidade a infecção atrofia genitourinária Sintomas Vaginites Recorrentes I.T.U. Recorrentes Vaginites Recorrentes I.T.U. Recorrentes Vaginites Recorrentes I.T.U. Recorrentes

Predominância dos Distúrbios Urogenitais Incidência de sintomas em 902 mulheres com 61 anos de idade % de Sintomas 1 - Secura vaginal e Dispareunia 2 - Perda do interesse sexual 3 - Prurido, dor e ardência 4 - Incontinência urinária 5 - Infeção urinária de repetição 38.0% 32.7% 15.0% 29.2% 13.0% Distúrbios urogenitais afetam cerca de 50% das mulheres na pós-menopausa

Atrofia Vaginal Dispareunia Secura Vaginal Irritação e prurido vaginal Maior freqüência de infecções vaginais Ardência vaginal Sensibilidade vaginal aumentada

Osteoporose

O Enfraquecimento Silencioso 15% de todas as mulheres estão propensas a desenvolverem osteorporose 30% de todas as mulheres com mais de 65 anos sofrem uma fratura Consequência da osteoporose: custo anual mundial maior que US$ 10 bilhões

Menopausa e Perda de Massa Óssea Formação óssea Pico de massa óssea Perda de massa óssea Massa Óssea Masculino Feminino Menopausa 0 10 20 30 40 50 60 70 Idade Compson, JE, Osteoporosis. Clinical Endocrinology (1990); 33:653-682

Osso Normal Osteoporose

Diferenças entre Osso Trabecular e Osso Cortical Trabecular Cortical % total no esqueleto 20% 80% % mudança no esqueleto 50% 50% Localização Vértebras e ossos Ossos longos predominante planos Mecanismo irreversível Adelgaçamento Adelgaçamento de perda da Massa trabecular e cortical Óssea perfuração

Equilíbrio entre Formação e Reabsorção Óssea Formação do osso Reabsorção do osso Equilíbrio Osteoblastos Osteoclastos

Metabolismo Ósseo Osteoblastos Osteoclastos Remodelação óssea

Perda Óssea O Curso da Osteoporose Estágio Começo Estágio 1 Idade 30-40 Antes que a Osteosporose seja detectada Estágio 2 Idade 35-55 Osteosporose torna-se detectável Estágio 3 Idade 45 e + Osteosporese resultando fratura óssea Estágio 4 Idade 55 e + Osteosporose causando dor crônica e deformidade

Fraturas por Osteoporose Vista anterior Vista lateral Fratura de vértebras (Fratura por esmagamento) Fratura de vértebras (Fratura em forma de cunha) Fratura de quadril Fraturas de antebraço

Fatores de Risco para Osteoporose Grupo de risco Caucasiano ou asiático Menopausa precoce Mulheres magras Histórico familiar positivo Deficiência de cálcio Fumantes Imobilidade extrema Uso de corticoesteróides Uso excessivo de álcool

A. Foto absormetria simples Densitometria Óssea A. Foto absormetria simples B. Foto absormetria dupla Sensor Sensor Sensor Sensor Sensor

Marcadores Bioquímicos Fosfatase alcalina no soro Cálcio Urinário de jejum Osteocalcina no soro (PBGP) Hidroxiprolina Urinária de jejum

Prevenção / Tratamento da Osteoporose 1) O estrogênio é a droga preferida para prevenir a perda óssea em mulheres na pós-menopausa ou em mulheres com função ovariana prejudicada 2) O estrogênio, inibe a reabsorção óssea, reduzindo a perda óssea em todos os locais do esqueleto 3) Os efeitos do estrogênio pesistem por um longo período desde que o tratamento seja continuado.

Osteoporose Mulheres Homens Fraturas em % Fraturas em % 15 12 9 6 3 15 12 9 6 3 pulso bacia fêmur Fraturas em % Fraturas em % 40 50 60 70 80 40 50 60 70 80 40% de todas as mulheres acima de 60 anos sofreram uma fratura 1/5 das mulheres com uma fratura de bacia morrem nos três primeiros meses 1/5 das mulheres com fratura de bacia nunca mais voltam a andar

Doenças Cardiovasculares

Mortalidade por DCV 500 Mortalidade (em 1000) 400 300 200 100 Mortalidade (em 1000) Câncer Ovário e Trompa Câncer Mama Doenças Cardiovasculares Mortalidade Materna Câncer Cervical Outros Câncer Uterino

Incidência de DCV Mortalidade (em 1000) Mulheres Homens 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Mortalidade (em 1000) Mulheres Homens 45-54 55-64 65-74 75-84 85-94 Idade (anos) Fonte: Kannel et al 1998

Fatores de Risco para DCV Fatores de risco (biológicos): • Perfil lipídico • Pressão sanguínea • Fluxo sanguíneo • Fatores de Coagulação • Resistência à Insulina Fatores de Risco (estilo de vida): • Dieta/Peso • Fumante • Stress

Desenvolvimento da DCV Efeitos Agudos Distúrbio de coagulação Doença Tromboembólica Efeitos a Longo Prazo Metabolismo lipídico Pressão sanguínea Metabolismo dos carbohidratatos Aterosclerose

Aterosclerose Mudanças no metabolismo lipídico Depósito de lipídeos nas paredes dos vasos Formação de placas Obstrução da corrente sanguinea Tecido isquêmico Infarto do miocárdio Falência cardíaca

Mortalidade por DCV Angina pectoris Morte súbita Infarto do miocardio Sem aterosclerose Aterosclerose Décadas Minutos Normal Aterosclerose assintomática Aterosclerose sintomática

Riscos de Aterosclerose Metabolismo de Lípides Homeostase Metabolismo de Carboidratos Regulação da Pressão Sangüínea

Riscos de Aterosclerose Membrana Lipoprotéica Fosfolipídes Colesterol livre Proteína Triglicérides Ésteres de colesterol

Classificação Lipoprotéica Muito baixa Baixa Alta Densidade lipoprotéica Densidade lipoprotéica Densidade lipoprotéica Fosfolipideos 20% Proteínas 45% Fosfolipideos 25% Colesterol 20% Proteínas 20% Proteínas 10% Triglicérides 10% Triglicérides 10% Fosfolipideos 25% Triglicérides 50% Colesterol 45% Colesterol 20% VLDL LDL HDL Proteínas Total de lipídeos

Ação das Lipoproteínas HDL Célula Fígado HDL VLDL LDL Ácidos biliares Colesterol

Risco de DCV Risco de DCV HDL-C LDL-C TG TOT-C Risco de DCV HDL-C

Lp(a) e Plasminogênio N C Lipoproteína (a) Apolipoproteína (a) Local ativo Apolipo- proteína B Protease Receptor local de LDL

Efeito do Estrogênio sobre o Risco de DCV A administração de estrogênio reduz o risco relativo de DCV para 0.5-0.6 1) 0.2-0.3 de redução de risco relativo é devido a mudanças no perfil lípídico. 2) 0.7-0.8 de redução de risco relativo é devido ao efeito direto na célula endotelial e em outras células da parede dos vasos.

O Balanço da Coagulação e Fibrinólise Plaquetas Fatores do Plasma Ativador de Plasminogênio (factor XII, TPA, fibrina) Coagulação Fibrinólise Inibidores AT III PC-PS Hep. CoFactor II TFPL Inibidores PAI HRGP

Inibidores da 2 macroglobulina Sistema de Coagulação Inibidores da 2 macroglobulina Ativador do Plasminogênio XII XIIa XI XIa Tromboplastina IXa IX Plasminogênio VIII VIII X Xa V Inibidores da Antitrombina III Plasmina Protrombina Trombina Fibrinogênio Leucócito protease Fibrina Produtos lisados

Estrogênio e Coagulação Anticoncepcionais Orais Menopausa Fibrinogênio Fator VII Fator X Antitrombina III Plasminogênio

Vasoconstrição - Vasodilatação Estrógeno natural Estrógeno sintético Estradiol Fígado Estrona Substrato da renina Catecolestrógenios Angiotensina I Angiotensina II Prostaciclina Sintetase ???? Heptapeptídeos de angiotensina Prostaciclina Córtex adrenal Estradiol Plaquetas Prostaglandina Angiotensina II Ácido aracdônico Aldosterona Vasodilatação Vasoespasmo Tromboxane Parede do vaso Contração Na H2O Dilatação Na H2O Aldosterona

Metabolismo dos Carboidratos Condições Adquiridas Condições Genéticas Resistência à insulina Hiperinsulinemia Angina Microvascular Diminuição Fribrinólise Hipertensão Dislipidemia Síndrome Metabólica (X)

Expectativa de vida nas mulheres estado de deficiência hormonal Idade Expectativa de vida nas mulheres Anos vividos em um estado de deficiência hormonal Idade na menopausa 80 60 40 20 1850 1900 1950 2000 Anos

População Mundial de Mulheres com 45 ou  Anos 700 600 500 400 300 200 100 Ano 1960 Ano 1980 Ano 2000 Milhões de Mulheres Países Desenvolvidos Países em Desenvolvimento TOTAL (Adaptado de WHO)

Consequências da Menopausa 1/3 da vida das mulheres é após a menopausa 2/3 das mulheres sofrem os sintomas menopausais 40% das mulheres acima de 65 anos sofrem fraturas (osteoporose) 50% das mulheres morrem de doenças cardiovasculares

Função dos Estrógenos Alívio dos sintomas Prevenção de osteoporose Incidência doenças cardiovasculares / CA mama 10 8 6 4 2 500 400 300 200 100 Fogachos DCV Suores Câncer de mama Números por dia Mortes em 1.000 0 1 3 6 meses Prevenção de osteoporose Redução do colesterol 104 102 100 98 96 94 92 Placebo 104 100 90 80 massa óssea colesterol Placebo Estrógenos/ progesterona Estrógenos/ progesterona % DMO % de valor inicial 0 6 12 18 24 30 36 meses

Expectativa de Vida • Câncer endometrial • Câncer de mama

Hiperestimulação Estrogênica no Endométrio Proliferativo Hiperplasia Cística Hiperplasia Hiperplasia Adenomatosa Hiperplasia Adenomatosa atípica Adenocarcinoma

Estimulação dos Estrogênios sem Oposição Estrôgenios

Incidência de Câncer na Mulher Mama 31.9% - 180.000 Intestino 13.6% - 77.000 Pulmão 11.7% - 66.000 Corpo uterino 5.7% - 32.000 Todos os outros 33.5% - 189.000 Ovário 3.7% - 21.000 Porcentagem estimada de novos casos de câncer entre mulheres americanas em 1992. (Am. Cancer Society)

Fatores de Risco do Câncer de Mama Histórico Familiar Obesidade Primeira Gestação Tardia Menopausa Tardia Alimentação

Estudos do Câncer de Mama 4 3 2 1 5a 17 8 18 22 1 6 3 4 9 5b 7 15 19 20 21 23 2 13 14 10 11 12 16 • Risco relativo do câncer de mama associado com o tratamento da reposição de estrogênio. • Risco relativo de 1.0 = igual ao da população normal.

Câncer de Mama Consenso: Não há aumento do câncer de mama entre as mulheres que tem sempre usado estrogênio Tratamento longo (mais de 10 anos) pode estar associado com um aumento no diagnóstico do câncer de mama, mas não ocorre aumento da mortalidade

Definição de Estrógeno Qualquer substância que promova o crescimento do tecido endometrial

Receptores de Estrógeno Núcleo DNA RNAm = Estrógeno = Receptor Síntese de Proteínas Efeito biológico

Estrógenos Estrógenos Naturais Conjugados Ésteres Estradiol Estriol Estrona Conjugados Sulfato de sódio de estrona Sulfato de sódio de equilina Sulfato de sódio de equilinina Ésteres Valeriato de estradiol Sulfato de estradiol Sulfato de piperazina de estrona Estrógenos Artificiais Etinilestradiol Mestranol

Estrógenos Naturais Estradiol (E2) Estrona (E1) Estriol (E3) OH Estradiol (E2) Estrona (E1) Estriol (E3) Conjugados (CEE) O HO HO OH OH O CH3 HO NaO3SO

Definição de Progesterona Qualquer substância capaz de transformar o endométrio previamente estimulado pelo estrogênio em secretor.

Progestogênio - Classificação 17 -Hidroxiprogesteronas 19-Nortestosteronas Acetato de Medroxiprogesterona (MPA) Acetato de Ciproterona Dihidrogesterona Acetato de Nomegestrol Acetato de megestrol Acetato de Noretisterona (NETA) Linestrol Acetato de nomegestrol Promegesterona Levonorgestrel Norgestrel Desogestrel Gestodene Norgestimate

Dose de Progestogênio Efeito: 1. inibição da ovulação 2. transformação endometrial 3. controle do sangramento TRH : 2+3 ACO : 1+ 2 + 3

10-12 Dias de Progestogênio Versus Hiperplasia Endometrial Prevalência: 2,8% 2,7% 2,4% Total 12 dias 10 dias Novo Nordisk UK Multicenter Study

Dose de Progestogênio NETA 1 Levonorgestrel 8 Norgestrel 4 MPA 0.1 Didrogesterona 0.02 Progesterona 0.002 (King & Whitehead 1986)

TRH - Esquemas Terapêuticos Isolado Estrogênio isolado contínuo Estrogênio isolado cíclico Combinado Progestogênio e estrogênio cíclicos Estrogênio contínuo e progestogênio cíclico Progestogênio e estrogênio contínuos Progestogênio Estrogênio

TRH - Vias de Admnistração Oral Comprimidos Cremes vaginais Comp. vaginais Anel vaginal Vaginal Transdérmicos Adesivos Percutâneos Gel Endovenoso e intramuscular Injetáveis Intradérmicos Implantes

Proteção contra doenças cardiovasculares TRH - O que deve oferecer? Alívio dos sintomas Bom controle do ciclo Proteção do endométrio TRH Proteção contra osteosporose Facilidade de uso Nenhum aumento de risco de câncer Proteção contra doenças cardiovasculares

Definição de Compliance Compliance é definida como o grau de aderência e continuidade ao tratamento prescrito.

Compliance - Perguntas Chaves Ela iniciará a terapia prescrita? Ela continuará usando a TRH? Ela usará a TRH conforme a prescrição?

Mulheres com idade 45 a 55 anos receberam TRH pela primeira vez Compliance em TRH Mulheres com idade 45 a 55 anos receberam TRH pela primeira vez Param de tomar o medicamento após 9 meses Seguem o tratamento 20% Seguem o tratamento em períodos intermitentes 10% 40% 30% Não iniciam o tratamento prescrito V.A. Ravnikar: Compliance whit hormone therapy, Am J Obstet Gynecol, May 1987

Compliance - Rotas de Informação

TRH - Problemas de Comunicação Tempo de consulta limitado Medo de câncer Falta de informação adequada Insegurança a respeito dos efeitos colaterais

Aderência a Longo Prazo 100 80 60 40 20 Oral Gel Adesivo 0 1 2 3 4 5 anos Source: Keller PJ, IN: Proceedings of the International Novo Nordisk Symposium, 1991

Preferência de Terapia Via de admistração escolhida pelas pacientes que descontinuaram a terapia de reposição de hormonal (n=59) Combinada continuada (%) Sequencial (%) Adesivos (%) Gel (%) Nenhum (%) Oral 45 9 9 36 Adesivo 22 26 7 44 Gel 28 22 11 39

Trisequens® Composição Esquema combinado seqüencial 12 comprimidos azuis 2mg de 17b-estradiol 10 comprimidos brancos 2m de 17b-estradiol e 1mg de acetato de noretisterona 6 comprimidos vermelhos 1mg de 17b-estradiol Esquema combinado seqüencial

Trisequens® Reflete o Ciclo Natural estradiol pg/ml progesterona pg/ml Menstruação 200 10 100 5 Trisequens 2 mg E2 2 mg E2 + NETA 1 mg E2 Ciclo endometrial 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 dia

Ciclos com sangramento Trisequens® Promove Excelente Controle do Ciclo Sangramento de privação (3-18 meses) Ciclos com sangramento regular 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 96% (N=311) 83% (N=50) Trisequens® N(total)=60 Trisequens ® N(total)=324

Trisequens® Protege o Endométrio 3.7% 12.2% 46.86% 2.4% 0.63% 80.5% 1.2% 16.71% 24.5% 6.78% 4.52% Mulheres na pré e pós menopausa após um ano de tratamento com Trisequens® Mulheres sem tratamento na pré e pós menopausa Atrofia Tecido insuficiente Proliferativo Secretor Atípia Hiperplasia

Alívio Rápido dos Sintomas Após 3 meses de tratamento com Trisequens® Após 18 meses de tratamento com Trisequens® 100 80 60 40 20 2% 11% 11% 17% 87% 72% Sintomas vasomotores Assintomático Melhora dos sintomas Sem mudancas

Mulheres na Pós Menopausa Massa Óssea em Mulheres na Pós Menopausa 104 102 100 98 96 94 Densidade Mineral Óssea (%) Grupo Trisequens® Grupo Placebo Fase I Fase II 0 12 24 36 Meses

Perfil Favorável das Lipoproteínas Munk Jensen Estudo Christiansen Borglin Tadmor Yolostalo Jensen No de pacientes com Trisequens 43 120 13 21 50 64 Duração da Terapia 1 ano 3-18 meses 9 meses 6 meses 2 anos 1 ano Colesterol Total Triglicérides HDL - Colesterol LDL - Colesterol Redução Sem alteração

Kliogest® Esquema combinado contínuo Composição 28 comprimidos brancos com 2mg de 17 -estradiol e 1mg de acetato de noretisterona Esquema combinado contínuo

Kliogest® Sangramento de Privação 100% 75% 50% 25% % de Mulheres com sangramento de privação Meses de tratamento 1 2 3 4 5-12 13-52

tratamento com Kliogest® Kliogest® e a Proteção do Endométrio 2% 6% 2% 19% 41% 5% 92% 7% 26% Após 4 meses de tratamento com Kliogest® Antes do tratamento Atrofia Indeterminado Proliferativa Secretora Atrofia incompleta Hiperplasia

Mudança na densidade óssea lombar aós 4 anos de terapia com Kliogest® Prevenção da Perda de Massa Óssea Número de mulheres Coluna 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Perda -25 -20 -15 -10 -5 0 +5 +10 +15 +20 +25 Ganho Perda com Placebo: - 8,2% Ganho com Kliogest® : + 8,4% Mudança na densidade óssea lombar aós 4 anos de terapia com Kliogest®

Kliogest® Kliogest - após 5 anos Controle - após 4 anos 120 100 80 60 Colesterol total 120 100 80 60 Colesterol total % mudança % mudança 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 Tempo (anos) Tempo (anos) 3 meses de terapia initerrupta p < 0,001 120 100 80 60 120 100 80 60 LDL - Colesterol HDL - Colesterol % mudança % mudança 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 Tempo (anos) Tempo (anos)

Estrofem® Esquema isolado contínuo Composição 28 comprimidos azuis contendo 2mg de 17b-estradiol Esquema isolado contínuo

Estrofem® Proporciona Rápido Alívio dos Sintomas Menopausais Sem mudança Fogachos Completamente eliminado Suores Melhorou mas não desapareceram Estrofem® Proporciona Rápido Alívio dos Sintomas Menopausais 90% dos sintomas desaparecem ou melhoram após 3 meses % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Fogachos Suores Sem mudança Completamente eliminado Melhorou mas não desapareceram Estrofem® Proporciona Rápido Alívio dos Sintomas Menopausais 90% dos sintomas desaparecem ou melhoram após 3 meses % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

A Influência do Estrogênio na Massa Óssea Risco Relativo de Fraturas na Coluna Risco Relativo de Fraturas na Bacia RR 2,7 1,0 RR 1,0 0,5 Não usado ou usado por menos que 1 ano Estrógeno usado por mais de 5 anos Mulheres sem uso prévio de estrógeno Mulheres com uso prévio de estrógeno

Estrofem® Proporciona um Perfil Lipídico Favorável HDL - Colesterol Triglicérides Estrofem® diminui significa-tivamente o LDL e o Colesterol Total Estrofem® aumenta significativamente o HDL-Colesterol Estrofem® não muda significativamente os Triglicérides % mudança % mudança Meses Meses LDL - Colesterol Colesterol Total % mudança % mudança Meses Meses *p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001