Quimioprofilaxia da TB: estado da arte III Encontro Nacional de Tuberculose ACMLemos Prof. Adjunto da FAMED/UFBA Chefe Serviço Pneumologia HUPES/UFBA Coordenador do Núcleo de Pesquisa em Penumologia (NUPEP)/HEOM/SESAB

Quimioprofilaxia TB Racional: indivíduo assintomático, infectado pelo M. tuberculosis, prévio ao desenvolvimento de TB ativa e cuja única manifestação é o teste PPD positivo

QP TB Profilaxia com Isoniazida Tratamento da tuberculose latente Tipicamente é o indivíduo com teste PPD positivo sem TB doença

Quimioprofilaxia da TB Primária É a administração de INH com a finalidade de prevenir a infecção. Secundária É a administração de INH em pessoas infectadas com a finalidade de prevenir a evolução para doença. Reduz a doença em 90% entre adultos, e em 95% entre crianças.

Indicação da quimioprofilaxia na TB Deve ser dirigida a grupo de alto risco. Deve se certificar que o indivíduo não tem TB ativa. Avaliar custo/eficácia em relação a fatores de risco

Indicação da quimioprofilaxia na TB Deve ser dirigida a grupo de alto risco. Deve se certificar que o indivíduo não tem TB ativa. Avaliar custo/eficácia em relação a fatores de risco

Viragem de PPD - Estudos brasileiros Categoria % Muzy Souza, G, 2002 Prof saúde -UFRJ 8,7 Grupo risco 14,2 Silva, V, 2002 Alunos Medicina-UFRJ 3,9 Internato 7,2 Costa PA ,2001 Alunos Medicina-UFF Internato 7,8 Ferreira M, 1996 Internas em prisão- SP 29 Ruffino-Netto, 1981 População Geral 0,8

Incidência de TB em pessoas PPD+ Fator de risco Casos/1000 pessoas ano TB infecção < 1 ano 12,9 1-7 anos 1,6 Infecção HIV 35-162 Uso droga injetável HIV+ 76 HIV- ou desconhecido 10 Silicose 68 RX tórax compatível TB residual 2-13,6 Baixo peso 2-2,6

Risco relativo de desenvolver TB Fator de risco Risco Relativo Silicose 30 Diabetes 2-4,1 IRC/hemodiálise 10-25,3 Gastrectomia 2-5 Bypass íleo-jejunal 27-63 Transplante renal 37 cardíaco 20-74 Ca cabeça e pescoço 16 Relativo a população controle, independente do teste PPD

Indicação da quimioprofilaxia na TB Deve ser dirigida a grupo de alto risco. Deve se certificar que o indivíduo não tem TB ativa. Avaliar custo/eficácia em relação a fatores de risco

Avaliaçào de TB ativa Avaliação clínica, radiografia do tórax, teste PPD, etc... QP nesta situação não resolve o problema e induz resistência.

TB diagnóstico TB doença TB Latente + Clínica RX tórax - Cultivo para MT +, tuberculose TB doença AAN + pode ser bacilo viável de MT Granuloma tuberculóide pode ser uberculose + Clínica RX tórax - AAR + pode ser tuberculose TB Latente PPD >5 ou > 10 pode ser TB latente Quantiferon TB gold + TB latente

Indicação da quimioprofilaxia na TB Deve ser dirigida a grupo de alto risco. Deve se certificar que o indivíduo não tem TB ativa. Avaliar custo/eficácia em relação a fatores de risco

Considerar na avaliação custo/eficácia Capacidade do serviço em fazer a QP. Risco de reações adversas da INH. Capacidade do indivíduo em aderir a QP.

INH a droga principal na QP da TB MIC, após 3 hs. do uso, é 50 a 90x maior que a necessária para matar o bacilo. É a que menos tem efeito colateral. Tem forte poder bactericida. Menos efeitos colaterais e menor custo. Tempo de uso prolongado e pobre aderência.

Quimiprofilaxia: Regimes de drogas INH é o preferido Adulto: 5 mg/dia, máximo 300mg, evidência IIA; 2X/semana, 900mg, evidência IIB se HIV+ (DOTS) Criança: 10 a 15 mg/dia, máximo 300 mg, evidência IIA; 2x/semana, 20-30 mg/Kg, máximo máximo 900 mg, evidência IIB se HIV+ (DOTS) Se usado por 6 meses, adultos, evidência IB HIV- e IC HIV+ NEJM 2002; Cochrane Database 2000

QP INH e risco TB ativa Meta-análise 11 estudos, > 70.375 pts, comparada com placebo: Redução do RR de desenvolver TB ativa 0,40 (IC 95% 0,31-0,52 Duração de 6m redução RR 0,44 (IC95% 0,27-0,73); se 12m RR 0,38 (IC 95% 0,28-0,50)

QP com RMP Usado por 4 meses, diário, é uma alternativa para casos com suspeita de resistência a INH ou não aderência QP com RMP em suspeito de resistência a INH: TB ativa 0% X 8% com INH Adulto 10 mg/Kg em adulto e Criança 10-20 mg/kg, máximo 600 mg/dia, evidência IIIB Pt HIV+ usando ART deve-se usar Rifabutina MMWR 2000; MMWR 2003; Chest 2006; AJRCCM 1997; AJRCCM 1996

QP INH + RMP. RMP + PZA e outros Eficácia, % de efeitos adversos e mortalidade com 3 m de INH + RMP comparado com INH por 6 a 12 meses foram equivalentes tanto em criança quanto em adultos RMP + PZA por oito semanas não recomendado devido a altas % de hepatoxicidade, 10X mais RMP + PZA em HIV+: 1583 pts, 50 hospitalizações e 12 óbitos Rifapentina + INH 1X/semana requer mais estudos CID 2005; AJRCCM 2006; CID 2007

QP com RMP + PZA Não é recomendada Se usada em situações onde o benefício > risco, por clínico experiente. Evitar: uso concomitante com drogas que pode causar dano hepático; se pt usa álcool excessivo; em hepatopatas; e em pt com relato prévio de hepatopatia com INH Tem maior aderência 98% X 77,7%, comparada com INH CID 2006

QP para patógeno MDR Não existe estudos controlados QP baseada no teste de sensibilidade do CI foi mais efetivo OR 0,20 (IC 95% 0,04-0,94) comparado com placebo QP com INH para casos suspeito de TB-MDR não foi eficaz: OR 0,46 (IC 95% 0,07-2,32) Associação de duas drogas, EMB + PZA, ou Fluoroquinolona para adulto por 6 a 12 m é recomendado Pediatr Infect Dis J 1999; Pediatrics 2002; MMWR 1992; MMWR 2000

QP TB em HIV+ % de Progressão para TB ativa em pt HIV+ é de 3.4-9,7%/ano X 10% ao longo de toda vida no HIV- . NEJM 1989; JAMA 1992; NEJM 1997 INH reduz o risco de TB ativa ao longo da vida de 20% para 4% em pt HIV+. NEJM 2004; CID 2000 INH+ART demonstra uma redução adicional de TB ativa quando comparada com ART AIDS 2007 O ponto de corte do Teste PPD é 5mm

PPD em HIV+: 991 pts BAAR+ Estudo Tanzânia 451 HIV+ e 540 HIV- Anergia observada em 25% dos pts TB-HIV+ Tamanho da induração nos não anérgicos HIV+ não diferiu dos HIV-, 15,9mm X 16,8mm, respectivamente Após ajuste para anergia um cut-off de 10 e 5 mm foi 68% e 75%, respectivamente, nos pts HIV+ Conclusão: a redução da reação do teste PPD é atribuível anergia, um fenômeno ausente ou total; Redução do cut-off de 10 para 5 mm pode ter lemitado impacto CID 2006

Tratamento de TB latente em HIV+ e sobrevida 24

QP em HIV+: indicações Recente contato, independente do status do PPD ou de história prévia de QP História prévia de TB não tatada ou tratada inadequadamente, independente do status do PPD Pts em alto risco de exposição e PPD negativo QP mesmo em gestantes MMWR 1998; CID 2007; CID2007 (estudo indiano em gestante) Em áreas com alta prevalência de TB, INH reduziu em 46% a incidência de TB ativa (África do Sul 1665 pts HIV+ independente do status do PPD) JAMA2005

Aderência a QP Monitorado com Arkansas color método, não aderência foi documentada em uma ou mais X em 28,5% Regime de 4m com RMP (n=116) teve melhor adesão 91% X 76 com INH por 9m. Com maior tamanho da amostra (n=2149) a adesão foi 72% X53%. Chest 2003; AJRCCM 2004; Arch Intern Med 2006

Quimiprofilaxia: Proteção 90% se houver aderência 60-70% com grandes populações e auto administrado Duração do efeito 20 anos ou mais no imunocompetente

Quimioprofilaxia: Contraindicação Os que já fizeram uso de QP Os que já trataram para TB Os que tem doença hepática grave Os que apresentam reação alérgica

QP: monitorando a hepatoxicidade Indicada para pts HIV+, hepatopatas, alcoolistas, grávidas e nos 3 meses seguindo o parto Pts devem ser alertados para surgimento de sintomas relacionados a hepatoxicidade Suspender a QP se transaminases ultrapassa 3X o normal com sintomas ou 5X sem sintomas INH não deve ser reiniciada nesta situação Monitorar clinicamente a neuropatia periférica e usar pridoxina SN RX de tórax só deve ser repetida se surgir sintomas

Sumário TB latente é infecção sem evidência de TB ativa O diagnóstico é feito pelo teste PPD ou Y-interferon TB Gold Existem várias situações em que o indíviduo está em maior risco de adoecimento Não fazer QP em indíviduos em baixo risco Regimes recomendados é com INH e uma alternativa é a RMP, que melhora a adesão Pts HIV+ QP é indicada para gestantes e PPD não reator em situação de risco

Sumário Regimes de curta duração não é recomendado para lesões fibróticas ou criança RMP +PZA não deve ser usado, salvo caso de exerção Casos resistente a INH, RMP é a alternativa Casos com suspeita de patógenos MDR deve ser individualizado Monitorização clínica é recomendado e PFH deve ser realizada em situações especiais Deve-se observar os níveis de trasaminases e avaliar a descontinuidade do tratamento

Uso de Bloqueador de FNT-alfa e Tuberculose

Efeitos adversos da inibição do TNF-alfa Tuberculose e outra doenças por MNT; Doenças fúngicas, salmonelose e vírus; Reações da infusão; Reações no sítio da infusão; Indução de autoimunidade; Doença desmielinizante; Insuficiência cardíaca; Malignidade.

FNT-alfa e M. tuberculosis IL-6 e IL-10 Resposta inflamatória IL-12 Via TNF- alfa Estimula Cels T e NK Micobactéria Uso de bloqueador de FNT-alfa Morte intracelular de MNT Produzir IFN-Y e FNT-alfa IL-12

TB e FNT-alfa A MT estimula resposta antígênica que leva a formação de granuloma; Dentro do granuloma o MT não prolifera, no entanto continua latente; FNT-alfa é importante no recrutamento de células para formação do granuloma e na manutenção desta estrutura. Clin Infect Dis. 2005;41(suppl 3):S189-93. FNT-alfa mata micobactérias no meio intracelular.

Inibidores de FNT-alfa e risco de TB Infliximab- anticorpo anti FNT-alfa (rato/humano). Maior risco e precoce; Adalimunab- completo anticorpo anti FNT-alfa humano. Risco intermediário; Etanercept- proteína solúvel receptora de FNT-alfa. Menor risco e tardio.

Doenças onde se usa Bloqueador de FNT-alfa Artrite reumatóide; Espondiloartropatia soronegativa; Doença inflamatória intestinal; Psoríase.

Artrite reumatóide e risco de TB: Suécia 03 Cohortes de AR, 1999 a 2001; RR 2,0(IC 95%, 1.2 – 3,4) comparando pts. com AR sem uso de inibidor de FNT-alfa X população geral; RR 4,0 (IC 95%, 1,3 -12) comparando AR em uso X n/usando inibidor de FNT-alfa. Askling,J. et al. Arthritis Rheum. 2005;52(7):1986-92.

TB e bloqueador de FNT-alfa: doenças granulomatosas (DG) incluindo TB CI de DG foi de 239/100.000 com infliximab X 74/100.000 com etarnecept (p<.001); CI de TB foi de 144 X 35/100.000 com infliximab e etanercept, respectivamente; 72% X 28% das DG ocorreram <90dias do início de infliximab e etanercept, respecti- vamente. Wallis RS et al. Clin Infect Dis 2004;38(9):1261-5

Bloqueador de FNT-alfa e TB: AERS study-FDA pós vigilância Tempo médio após início: 12 semanas; Em 48 pts a TB surgiu após 3 ou menos infusão; 40 pacientes tinha TB extrapulmonar e em 17 a doença foi disseminada. 70 casos reportados com uso de infliximab; Keane J, et al. NEJM 2001;11;345(15):1098-104

Bloqueador de FNT-alfa e TB: Spain study- vigilância ativa 1540 pts: infliximab 86% X 14% etanercept; 85% e 81% dos pts. continuavam usando a droga após 01 e 02 anos respectivamente; 17 casos de TB no grupo infliximab; CI estimado de 1.893/100.000 em 2000 e de 1.113/100.000 em 2001; CI em 2000 na Espanha foi de 21/100.000, inferior cerca de 90x a observada com infliximab; Após 05 meses Guideline oficial, apenas 01 caso de TB foi relatado. Gomez-Reino JJ, et al. Arthritis Rheum 2003;48(8)2122-7

Manejo de pacientes candidatos a uso de inibidor de FNT-alfa História clínica, ex. Físico, RX de tórax e Teste PPD; TB latente: PPD >5 mm e RX de tórax anormal ou exposição a casos de TB ou infectado pelo HIV(MESMO NÃO REATOR); PPD >10 mm com fator de risco para progressão TB: imigrantes, profissionais de saúde, história de silicose etc. Deve-se considerar um cutoff de 5mm, independente do risco de TB latente evoluir; Teste PPD two-step (efeito booster) deve ser avaliado em pacientes com maior risco de TB latente.

Eficácia do screening e da QP e uso de inidor de FNT-alfa RR antes e após screenig/QP, comparado com o risco da população da Espanha: 21 (IC95% 12-37) X 5 (IC95% 0,5-19), respectivamente,; RR em pts. com AR tratados com e sem inibidores de FNT-alfa, antes e após screenig /QP: 6 (IC 95% 3-17) X 1,0 (IC 95% 0.02-8.2), respectivamente. Carmona, L. et al. Arthritis Rheum 2005,52(6):1766-72.

Início e duração da QP e questões sobre o tratamento TB ativa Iniciar QP 30 dias antes do início do uso de bloqueador de FNT-alfa; Duração de 9 meses. Se o pt. tem TB ativa, esquema TB deve ser iniciado e o inibidor de FNT-alfa só deve ser iniciado quando o paciente tem estado clínico satisfatório; Retiradar infliximab, em pt. que desenvolve TB ativa, pode provocar uma piora paradoxal da TB (SIRI); Garcia Vidal, C et al. Clin Infect Dis;40(5)756-9. Um estudo,16 pts HIV/TB ativa tratados com etanercept e esquema TB reportou tendência a melhor resposta clínica e bacteriológica. Wallis, RS et al. AIDS 2004, 18(2):257-64 Wallis, RS. Clin Infect Dis 2005;41(2)201-8

Conclusões: Inibidor de FNT-alfa Aumenta o risco de reativação de TB latente; O risco e o tempo de TB ativa difere com o tipo de anticorpo anti FNT-alfa usado; Screening para TB latente e TB ativa deve ser feita em todos candidatos; Cutoff PPD pode ser 5mm e QP iniciada 30 dias antes; Inibidor de FNT-alfa deve ser descontinuado em pts. que desenvolvem TB ativa e rassumir após melhora. Nesta situação observar a possibilidade de SIRI.

Obrigado pela atenção