METABOLISMO de cálcio e fósforo Centro Biomédico Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG) Departamento de Ciências Fisiológicas (DCF) METABOLISMO de cálcio e fósforo Profª. Elaine de Oliveira elainedeoliveir@pq.cnpq.br

Funções Cálcio Fósforo - Co-fator da cascata de coagulação sanguínea - Excitabilidade de membrana - Contração muscular - Exocitose - Sinalização intracelular (atividade enzimática) Fósforo - Ligações de alta energia (ATP) - Incorporado a proteínas, lipídios e ácidos nucleicos - Regulação da atividade protéica (fosforilação e defosforilação) - Tampão 65% do peso do esqueleto

Fósforo : 85% “pool” ósseo DISTRIBUIÇÃO Cálcio - um dos principais constituintes dos ossos Calcio (Ca2+) 0,1% Fluido Intracelular (~ 10-7M) 0,9% Fluido Extracelular (~ 10-3M) 99% “pool” ósseo Fósforo : 85% “pool” ósseo

Somente o cálcio iônico (livre) tem ação biológica e é regulado pelos três hormônios calciotrópicos Cálcio total no plasma (FEC): 1% 46% ionizados (LIVRE) 46% ligados a ptns (albumina) 8% formam complexos com ânions: HCO-3 , citrato e Pi

Os tecidos alvos dos hormônios calciotrópicos HOMEOSTASE DE CÁLCIO SANGUE OSSO INTESTINO RIM Formação Reabsorção Secreção Absorção Filtração A homeostase de cálcio é regulada pela transferência de cálcio entre o sangue e os três maiores órgãos alvos

Controle Endócrino da homesostase de Cálcio e Fósforo Paratormônio 1,25 (OH)2 calciferol Calcitonina

Secretado pelas glândulas paratireóides Paratormônio (PTH) Secretado pelas glândulas paratireóides Paratireóides PTH

Evita a hipocalcemia; é hipercalcemiante! PTH Evita a hipocalcemia; é hipercalcemiante!

Sensor de cálcio: ↑ do cálcio sérico inibe a síntese e secreção do PTH As células principais da paratireóide são singulares:

Efeitos do PTH : 1. Curto prazo - rim 2. Médio prazo - osso 3. Longo prazo - intestino 2 1 3

Transporte de cálcio nos túbulos renais Ca2+ filtrável = Ca2+ ionizado + Ca2+ complexos (55%) 99% reabsorvidos pelo nefron por 2 vias transporte: transcelular - ativo paracelular

PTH reabsorção de cálcio (via AMPc) no TC distal (hipocalciúrico)  reabsorção de fosfato no TC proximal (hiperfosfatúrico)  síntese de 1,25 (OH)2 D3 (aumento da 1a-hidroxilase)  formação óssea,  reabsorção óssea  maturação e apoptose de pró-osteoblastos  atividade osteoclástica Osteoclastos não apresentam receptor de PTH (PTR-R no osteoblasto)) Osteólise osteocítica (efeito rápido) Osteólise osteoclástica (efeito lento)

AS CÉLULAS ENVOLVIDAS NA REMODELAGEM ÓSSEA Progenitoras da matriz óssea precursor de osteoblastos precursor de osteoclastos Osteoblastos iniciam a formação óssea Osteoclasto Osteoblastos Formação de osso novo Reabsorção óssea Osteócito

AS CÉLULAS ENVOLVIDAS NA REMODELAGEM ÓSSEA Progenitoras da matriz óssea precursor de osteoblastos precursor de osteoclastos osteócitos monitoram estresse mecânico ósseo Osteoclasto Osteoblastos Formação de osso novo Reabsorção óssea Osteócito

AS CÉLULAS ENVOLVIDAS NA REMODELAGEM ÓSSEA Progenitoras da matriz óssea precursor de osteoblastos precursor de osteoclastos osteoclastos reabsorvem osso Osteoclasto Osteoblastos Formação de osso novo Reabsorção óssea Osteócito

No osso, o PTH tem efeitos catabólicos e anabólicos Seus receptores estão nos osteoblastos Fisiologicamente, o PTH é o hormônio da REMODELAGEM ÓSSEA! Mas em excesso, leva a desmineralização óssea: OSTEOPOROSE

Vitamina D (calcitriol ou calciferol) RAIO ULTRAVIOLETA Vitamina DBP / albumina Síntese a partir de 7-dehidrocolesterol Absorção da vitamina D da dieta 25-hidroxilação pelo citocromo P450 1-hidroxilação no TC proximal: estimulada por PTH e hipofosfatemia inibida por cálcio e 1,25 (OH)2 D

1-OH lase

Efeito intestinal da 1,25(OH)2D3 lúmen interstício Ap. de golgi retículo endoplasm. Ca2+ATPase ~ ~ Ca2+ Ca2 Ca2 Ca2 CaBP Ca2 ~ Na+ Trocador de Ca2+/Na + CaBP = calbindina MBL

EfeitoS da 1,25 (OH)2 D3  Absorção de cálcio (via transcelular, transporte vesicular e paracelular)  transportadores de cálcio (Ca++Mg++ ATPase, CaT1, EcaC), calmodulina, calbindina, bomba de Ca++ ATP-dependente - Fundamental p/ crescimento e mineralização - Regula a função osteoblástica - Estimula a síntese de osteocalcina - Induz a reabsorção óssea (?) - diferenciação de osteoclastos - Ações semelhantes ao PTH (mas independente!)  síntese e secreção de PTH OUTROS EFEITOS: - acumula 7 dehidrocolesterol na pele - inibe 1 OH lase no TC proximal - estimula 24  OH lase

↓ ↓ Resposta desencadeada pela hipocalcemia Dieta deficiente em Cálcio ↓ Cálcio sérico ↑ Secreção de PTH ↑ Atividade da vitamina D ↓ Clearance renal de cálcio ↑ Reabsorção óssea ↓ ↓ ↑ Absorção Intestinal de Ca2 Perda óssea Restauração da [Ca2+] no plasma

Células parafoliculares da tireóide (Cél. C) Calcitonina Células parafoliculares da tireóide (Cél. C)

Calcitonina ↑ Aguda da Ca2+ no plasma → ↑ Calcitonina - É antagonista do PTH no osso - Estimulada pelo aumento de cálcio no FEC - Estimulada por hormônios gastrintestinais: gastrina, glucagon, secretina, CCK, GRP - Regula a calcemia pós-prandial: ↑ Aguda da Ca2+ no plasma → ↑ Calcitonina

Calcitonina Inibe a reabsorção óssea pelos osteoclastos; Estimula a 1-OH lase renal (↑ 1,25-diidroxivitamina D3)

Calcitonina, PTH & osso Célula principal PARATORMÔNIO Célula parafolicular CALCITONINA Célula principal PARATORMÔNIO Alta concentração de cálcio no sangue Glândula Tireóide Glândulas paratireóides Baixa concentração de cálcio do sangue Inibe a liberação de cálcio pelo osso Estimula a liberação de cálcio pelo osso Íons cálcio

Cél. parafolicular ↑ Ca ↓ cálcio e fosfato plasmático ↑ calcitonina ↓ reabsorção de P e Ca ↑ excreção urinária de P ↓ reabsorção óssea ↓ cálcio e fosfato plasmático ↑ Ca

Cél. principal ↓ Ca Ca ↑ PTH ↑ Ca e inibe PTH P Vit. D

Calcitonina & PTH

PTH 1,25 (OH)2 calciferol Calcitonina hipercalcemiante e hipofosfatemiante 1,25 (OH)2 calciferol hipercalcemiante e hiperfosfatemiante Calcitonina hipocalcemiante e hipofosfatemiante

Outros fatores que atuam na homeostase do cálcio Estrógenos Aumentam a formação óssea (ativação de ERs no osteoblasto libera fatores que inibem a reabsorção osteoclástica); Proteção contra osteoporose (menopausa: acelera a perda óssea) Glicocorticóides Em excesso: inibem reabsorção renal de cálcio Uso crônico: reduzem absorção intestinal de cálcio; osteoporose Hormônios tireoideanos Hipotireoidismo: idade óssea retardada Hipertireoidismo: aumenta a taxa de reabsorção óssea

Outros fatores que atuam na homeostase do cálcio GH Via IGF Acromegalia: FORMAÇÃO e reabsorção ósseas aceleradas Prostaglandinas PGF2 e PGE2 - estimulam reabsorção óssea IL-1, IL-2, TNF TNF - estimulam reabsorção óssea IGFs e TGF - estimulam formação óssea

Doenças do metabolismo ósseo Hiperparatireoidismo Hipoparatireoidismo Pseudo-hipoparatireoidismo Raquitismo Osteomalácia Osteoporose

Hiperparatireoidismo Hiperparatireoidismo primário clássico adenoma de paratireóide (75-80%) hiperplasia difusa (20%) Manifestações clínicas: poliúria, polidipsia nefrolitíase hipertensão, bloqueio cardíaco doença óssea depressão, letargia, apatia, fraqueza, psicose

Hiperparatireoidismo Adenoma Isolado Idade: 55 anos Apenas uma glândula acometida Rara recidiva pós-cirúrgica Hiperplasia difusa Idade: 25 anos Múltiplas glândulas acometidas Freqüente recidiva pós-cirúrgica

Hiperparatireoidismo secundário  1a-hidroxilação   1,25 (OH)2 D   absorção intestinal de cálcio Retenção de PO4 Hiperplasia de células principais  PTH Osteodistrofia renal

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar Mutação no receptor sensor de cálcio; Doença autossômica dominante de alta penetrância; Hipercalcemia e hipofosfatemia com PTH normal; CaU <2,5 nmol/24h;

Hipoparatireoidismo Disfunção da paratireóide: congênito: síndrome de DiGeorge ; ligado ao X; autossômico; mutação no gene do PTH; pós-cirúrgico doenças infiltrativas: hemocromatose, doença de Wilson, metástases Disfunção na secreção de PTH hipomagnesemia, alcalose respiratória; mutações ativadoras no receptor sensor de cálcio Manifestações clínicas: irritabilidade neuromuscular (parestesia, tetania, convulsões) sinal de Trousseau, sinal de Chvostek

Pseudo-hipoparatireoidismo Hipocalcemia + hiperfosfatemia  PTH Mutação na proteína Gsa Fuller Albright

Raquitismo e osteomalácia Deficiência ou resistência a vitamina D Causas: nutricionais:  ingestão de vitamina D e cálcio;  exposição solar; gastro-intestinais: hipocloridria; síndrome disabsortiva; hepatopatias; uso de drogas metabolizadas pelo citocromo P450; uso de antiácidos contendo alumínio; renais: insuficiência renal crônica; acidose tubular (síndrome de Fanconi); deficiência hereditária de 1a-hidroxilase; raquitismo hipofosfatêmico: resistência a vitamina D, autossômica dominante; ocasionalmente recessiva ou ligada ao X; hipofosfatasia: mutação no gene da fosfatase alcalina tecido-inespecífica, autossômica recessiva;

Deformidades torácicas Raquitismo Rosário raquítico Deformidades torácicas Escoliose Genu varo Aumento da cartilagem da placa de crescimento Prejuízo na mineralização Fraqueza muscular

Osteomalácia Curvamento dos membros inferiores, dor óssea, fraqueza muscular Erosão subperiostial (hiperparatireoidismo secundário) Pseudofratura de ossos longos, costelas, escápulas e ramo do púbis ( zonas de Looser ou síndrome de Milkman)

Raquitismo e Osteomalácia Diagnóstico / Tratamento Inicialmente, Ca e P normal Em seguida, Ca normal e P CaU, PTH, 1,25 (OH)2 D Vitamina D 50.000 - 10.000 U/dia - monitorização com CaU Síndrome disabsortiva: vitamina D parenteral Deficiência de 1a hidroxilase: calcitriol

Osteoporose Doença ósteo-metabólica mais comum 50% das mulheres caucasianas e asiáticas menopausadas e 12,5% das mulheres de outras raças vão apresentar fratura osteoporótica;  massa óssea com deterioração microarquitetural, levando a fragilidade óssea e  risco de fratura

Fatores de risco

Osteoporose Avaliação clínica laboratorial Marcadores de formação Fosfatase alcalina osso-específica: índice de atividade osteoblástica Osteocalcina: correlação com crescimento na infância e puberdade NTx, CTx, pró-colágeno: índices da síntese de colágeno Marcadores de reabsorção Cálcio urinário: índice de atividade osteoclástica Hidroxiprolina urinária: catabolismo de colágeno Fosfatase ácida tartarato-resistente

Atividades CONTRA-INDICADAS para indivíduos osteoporóticos Aeróbica de alto impacto – risco de fraturas Flexão da coluna – risco de colapso vertebral Step e caminhadas em terrenos irregulares – risco de quedas Movimentos resistidos de adução e abdução do quadril – risco de fraturas proximais do fêmur