MSD – Cancidas Candidemia Fernando Ruiz

Caso clínico Masculino, 63 anos, VIII PO Laringectomia Ampliada, em uso cefazolina, com febre, calafrios e secreção incisional. Cefepime e clindamicina, cultivo de Enterobacter cloacae sensível à cefepime.

Caso clínico 13 PO, febre, calafrios, sem secreção. NPP, alimentação enteral, cefepime D5, acrescentado fluconazol. 16 PO, febre,calafrios, hemoculturas negativas, sem outro foco, trocada cefepime D8 por imipenem, mantido fluconazol.

Caso clínico 19 PO, imipenem e fluconazol, febre e episódios de bacteremia, 06 hemoculturas negativas. 21 PO, febre, calafrios, “Candida” em hemocultura, fluconazol 200 mg-dia D8. Conduta ?

Candida - Sensibilidade Espécie Fluconazol Itraconazol Voriconazol Caspofung ABLip C albicans S C tropicalis C parapsil C glabrata DD-R S-I C krusei R C lusitaniae S-R Lancet Infect Dis 2003; 3: 685-702

Caso clínico 23 PO : hemocultura + ( C. krusei ) Anfotericina B clássica 0,5 a 0,7 mg-dia EV 27 PO : DT = 180mg : U 86 , C 2,1 , K 2,7 29 PO : DT = 230mg : C 3,2 , K = 2,6 Piora clínica, febre, calafrios. Conduta ?

Management of Candida species infections in critical ill patients Droga Escolha Nefrotoxicidade Anfotericina B +++ Fluconazol - Anfotericina lipídica +/++ Caspofungina - Voriconazol - Lancet Infect Diseases 2003; 3: 772-85

Caso clínico Prescrito caspofungina, solicitado teste de sensibilidade, não liberados ( CCIH e seguro-saúde ). 31 PO : piora clínica : ins. respiratória, hipotensão, admissão UTI, EOT + VM, anfotericina B dose reduzida. Conduta !

Evidências que apóiam a conduta Estudo em Candidiase invasiva Caspofungina vs. Anfotericina DOC Independente da gravidade do quadro Indpendente de fatores de risco Neutropenina Escore Apache II Presença de CVC Independente das espécies de Candida Com tolerabilidade e perfil de segurança superiores às da Anfotericina B Em especial na incidência de nefrotoxicidade Inclusive em relação a formulação lipídica* Mora-Duarte J, Betts R, Rotsein C, Colombo AL et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. NEJM 2002 Dec 19;347(25): 2020-9 * Walsh et al. NEJM 2004;351:1391-1402

Candidíase Invasiva (protocolo 014) Eficácia em Candidemia Resposta ao final do tratamento IV Caspofungina 100 Anfotericina B 90 80% 72% 80 57/71 Diferença Estimada MITT: 10,0% (-4,5, 24,5) p = 0,218 63% 65% 70 66/92 60 59/94 51/79 PE+: 15,2% (-0,6; 31,0) p = 0,056 Sucesso (%) 50 40 Notice that there is essentially no difference between the end of IV evaluations (already shown) and the end of all antifungal evaluation. Day 10 eval includes only those patients who received at least 10 days of IV treatment The end of all antifungal Rx, 2 week posttherapy, and 6-8 week posttherapy evaluations include not only all failures at the end of IV but also any relapses out to the 6-8 week visit. Patients who do not reach these endpoints (death, lost-to- followup) were excluded from these evaluations 30 20 10 +PE= > 5 dias de tratamento MITT (Análise primária) Pac. elegíveis (Análise secundária)

Candidíase Invasiva (protocolo 014) População dos Estudos Neutropenia Não Sim 95 (87.2) 14 (12.8) 105 (91.3) 10 (8.7) Apache II Score ≤ 20 > 20 Média 88 (80.7) 21 (19.3) 14.8 92 (80.0) 23 (20.0) 15.4 Fatores de risco Antibióticos de amplo espectro CVC Cirurgia N. Parenteral 90 (82.6) 80 (73.4) 54 (49.5) 39 (35.8) 102 (88.7) 90 (78.3) 58 (50.4) 55 (47.8) Câncer 30 (27.5) 38 (33.0) Diabetes mellitus Transplante 9 (8.3) 6 (5.5) 14 (12.2) 1 (0.9) Caspofungina Anfo B (n=115) (n=109) Vale notar que a maioria dos pacientes não apresentava neutropenia e tinham escore APACHE II maior que 20. Fatores de gravidade maior, ou risco como: antibióticos de amplo espectro, catéter central e cirurgia estavam presentes em grande parte dos pacientes.

Candidíase Invasiva (protocolo 014) Locais de acometimento Caspofungina Anfo B (n=109) (n=115) Sítio de Infecção Sangue Fluido Peritoneal Abscesso Fluido Pleural Pulmões (biopsia) Pele (biopsia) Vários Sítios 90 (82.6) 91 (79.1) 8 (7.0) 8 (7.3) 4 (3.7) 9 (7.8) A maioria dos casos de Candidíase invasiva foram com presença do patógeno no sangue. Ainda não dispomos de estudos em órgãos específicos, como endocardite bacteriana, por exemplo, que é uma solicitação comum dos médicos e do campo. Todavia, a aprovação da candidíase invasiva já existe com base nesta casuística acima. 1 (0.9) 2 (1.7) 0 NA 1 (0.9) 1 (0.9) 4 (3.5) 0 NA 5 (4.6)

Candidíase Invasiva (protocolo 014) Espécies isoladas Caspofungina Anfo B Total (n=109) (n=115) Espécies C. albicans * 36 (35.6) 59 (54.1) 95 (45.2) C. parapsilosis 20 (19.8) 20 (18.3) 40 (19.0) C. tropicalis 20 (19.8) 14 (12.8) 34 (16.2) C. glabrata Note-se que se houve algum bias no tipo de patógeno isolado, ele teria favorecido a anfotericina B, pois houve um leve predomínio de C. albicans, uma espécie em geral mais sensível a antifúngicos que a espécie krusei, isolada mais freqüentemente no grupo Cancidas. 13 (12.8) 10 (9.2) 23 (11.0) C. krusei 4 (4.0) 1 (0.9) 5 (2.4) Outra Candida spp. 5 (5.0) 1 (0.9) 6 (2.9) Infecção mista 3 (3.0) 4 (3.7) 7 (3.3) * p = 0.0094

Candidíase Invasiva (protocolo 014) Eficácia de Cancidas – Pacientes de risco   CASPO Número CASP % Anfo-B Anfo B < 500 Neutrófilos 7/14 50 4/10 40 < 100 Neutrófilos 5/12 42 3/8 38 APACHE>20 12/21 68 10/23 44 Também independentemente da gravidade do quadro ou fatores preditivos de pior prognóstico, a resposta terapêutica pe semelhante.

Caso clínico 32 PO : iniciado caspofungina, 70 mg EV, seguido de 50 mg nos dias subdequentes. 38 PO : alta UTI. 52 PO : alta hospitalar. Bem, estável, após 3 meses.

Equinocandinas - Espectro Fungicida : Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei Candida kefyr P. carinii Baixo MIC , boa atividade in vitro. Não – fungicida : Candida parapsilosis Candida gulliermondii Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus terreus Candida lusitaniae Baixo MIC. Alguma atividade : Coccidioides immitis Blastomyces dermatididis Scedosporium species Paecilomyces variotii Histoplasma capsulatum Terapia combinada. Echinocandins are highly active against a number of Candida species, with Candida parapsilosis and Candida gulliermondii having a higher MIC. In vitro killing of these species is very rapid. No activity was seen vs Zygomycetes, Cryptococcus neoformans, Fusarium spp and Trichosporon sp.

Candidemia Estimativa de custos hospitalares Procedimentos diagnósticos U$ 1,048 Terapia antifúngica U$ 2,406 Internação U$ 30,274 Reações adversas aos antifúngicos U$ 6 Troca de medicação U$ 389 Total U$ 34,123 Rentz et al; CID 27:781-8,1998

Candidíase Invasiva (protocolo 014) Manuseio do CVC Presença de CVC no período basal: 111 pacientes Grupo de caspofungina: 54 pacientes Grupo de anfotericina B: 57 pacientes Número (%) de pacientes com CVC removido/trocado até o dia 3 do estudo: Caspofungina: 41 (76%) pacientes Anfotericina B: 42 (74%) pacientes

Candidíase Invasiva (protocolo 014) Eficácia clínica versus 4 principais espécies de Candida C. albicans C. glabrata C. paraps C. tropic Medicação Caspo (101) 23/36 (64%) 10/13 (77%) 14/20 (70%) 17/20 (85%) Anfo-B (109) 34/59 (58%) 8/10 (80%) 10/14 (71%) 10/14 (71%)

Candidíase Invasiva (protocolo 014) Efeitos adversos: achados clínicos 7% 5% 4% 2% 0% 10% 5 10 15 20 25 30 Calafrios Febre Flebite Taquicardia Taquipnea % Pacientes com EA Caspofungina Anfotericina B + 26% 23%

Candidíase Invasiva (protocolo 014) Efeitos adversos: achados laboratoriais 30 + Caspofungina + 25 23% Anfotericina B 23% 20 + 16% 16% % Pacientes com EA 15 9% 10% 10 8% 8% 5 4% 4% 2% 2% ALT AST Fosf. A Uréia Creatinina K

Terapia Empírica (Protocolo 026) Eventos Adversos Favorece Caspofungina Favorece L-AMB Nefrotoxicidade Slide 22 AEs pela Infusão A hipótese primária de tolerabilidade era de que a incidência de nefrotoxicidade (definida como aumento de 2 X na creatinina sérica ou para nível 1.0 mg/dl se já estivesse elevada na inclusão) durante a fase de terapia EV seria não inferior para o grupo da caspofungina em comparação com a observada no grupo da L-AMB. A análise foi feita com os pacientes com função renal preservada na inclusão (clearance de creatinina >30 ml/min). Esta hipótese foi confirmada pelos resultados e a incidência de nefrotoxicidade menor em 8.9% para a caspofungina, com um intervalo de confiança de 95% completamente abaixo de 0 (–12.0, –5.9), indicando que o risco d nefrotoxicidade da caspofungina é menor que o da L-AMB significantemente.1 Outra hipótese de tolerabilidade testada foi a de que a caspofungina seria não-inferiror à L-AMB em relação a incidência de EAs relacionados a infusão (sintomas sistêmicos como febre, calafrios, cefaléia, náuseas, vômitos, taquicardia ou taquipnéia) com início durante ou no período de uma hora após a aplicação. Esta hipótese também foi confirmada pelos resultados e a incidência EAs relacionadas a infusão no grupo da caspofungina foi 16.4% mais baixa que a observada na L-AMB (p<0.001), com um IC de 95% CI completamente abaixo de 0 (–22.2, –10.7), indicando que estes eventos são menos prováveis na administração de caspofungina (35.1%) em relação a L-AMB (51.6%).1  A incidência de EAs clínicos relacionados a droga foram 12.6% mais baixa que a caspofungina (47%) que a observada no grupo da L-AMB (59.6) (p<0.001), com IC de 95% completamente abaixo de 0 (–18.4, –6.8).1  A incidência de EAs graves relacionados a droga foi significantemente mais baixa no grupo da caspofungina em relação ao grupo da L-AMB (p=0.015).1 AEs relacionados a Droga* Descontinuação por AEs relacionados a droga* Ref 1, Source B, p 292, ¶1, L1-9, ¶2, L6-9   p 289, ¶1, L1-11, Table 90  p 196, ¶1, L1-2, Table 73, L3 p 195, ¶3, L2-5 –30 –20 –10 10 Diferença em % Walsh et al. NEJM 2004;351:1391-1402 Reference 1. Data on file, MSD ________.

Tratamento de candidíase hematogênica - Terapêutica inicial Anfotericina B convencional ou formulações lipídicas Fluconazol Caspofungina Guidelines for treatment of candidiasis - IDSA Peter Pappas et al Clin Infect Dis 2004 38:161-89, 2004

Variáveis relevantes na escolha do antifúngico para tratamento de candidemia Estado clínico do paciente Espécie de Candida envolvida C glabrata, C krusei – limita fluconazol (se anfo/usar doses altas, maior risco toxicidade) C lusitaniae – limita anfotericina B C parapsosis: qual significado clínico de MICs altos para CASPO ??? Toxicidade do medicamento (anfo B++++, anfo lipídica +/++) Necessidade de mudança de dose frente a insuficiência renal Exposição prévia a antifúngico (fluco) Experiência com medicação na população específica (Nenhum estudo randômico com formulações lipídicas em candidemia) Adaptado do “Guidelines for treatment of candidiasis” Pappas et al Clin Infect Dis 38:161-89, 2004

Conclusões: A caspofungina é um medicamento tão eficaz quanto a anfotericina B para o tratamento de pacientes com candidíase hematogênica, e apresenta menor toxicidade Considerando as variáveis relevantes na escolha de antifúngico para tratamento inicial de candidemia, a caspofungina apresenta-se como excelente alternativa à anfotericina B

Slides de Backup Taxonomia de fungos

fungos algas Rhinosporidium seeberi actinomicetos

Deuteromycotina Leveduras Fungos filamentosos Candida spp Malassezia spp Trichosporon spp Cryptococcus spp Fungos filamentosos Dermatófitos Não-dermatófitos Hialinos Aspergillus spp Fusarium spp Scedosporium spp Demácios Exophiala spp

Diversidade de fungos patogênicos Existem aproximadamente 100.000 espécies conhecidas. Os taxonomistas estimam que há 1.5 milhões de espécies. Na década de 50: conhecia-se cerca de 20 espécies patogênicas para o homem. Hoje: há relatos de 500 espécies.

Epidemiology of Candida species infections in critically ill non-imunosupressed patients Eggimann, Garbino e Pittet in Lancet Infect Dis 2003; 3: 685-702

Candida – Espectro Clínico Hematogênicas : Candidemia Endoftalmite I. R. Cateter Tromboflebite Séptica Endocardite, Artrite Ostiomielite, Meningite Pneumonia, Nefrite Hepatosplênica Espondilodiscite Não Hematogênicas : Superficiais Cutânea Orofaríngea Vaginite Profundas Esofágica Cistite Peritonite Traqueobronquite Lancet Infect Dis 2003; 3: 685-702

Candida - Patogenia Lancet Infect Dis 2003; 3: 685-702

Candida sp. Mais de 200 spp. Correlação clínica-etiológica Incidência crescente em diferentes populações Lancet Infect Dis 2003; 3: 685-702