Therapeutic Hypothermia in Neonatal Hypoxic Ischemic Hipotermia terapêutica na encefalopatia hipóxico-isquêmica: convulsões eletrográficas e evidência da lesão pela ressonância magnética Therapeutic Hypothermia in Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy: Electrographic Seizures and Magnetic Resonance Imaging Evidence of Injury Preethi Srinivasakumar, John Zempel, Michael Wallendorf, Russell Lawrence,Terrie Inder, and Amit Mathur J Pediatr 2013 (August);163:465-70 www.paulomargotto.com.br Brasília, 28 de novembro de 2013 Realizado por Paulo R. Margotto

INTRODUÇÃO Crises convulsivas neonatais estão associadas com um aumento da incidência de lesão cerebral e atraso do neurodesenvolvimento Entre 20% e 50% dos recém-nascidos com crises convulsivas experimentar mais tarde epilepsia. Aproximadamente 50% - 75% das convulsões neonatais em recém- nascidos a termo são atribuíveis a encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI). O uso da videomonitorização eletrográfica constitui o padrão ouro para identificar e quantificar as convulsões Também o delineamento da natureza e extensão das lesões cerebrais nestes RN é importante é importante para o manuseio clínico e prognóstico e isto é melhor obtido com o uso da ressonância magnética

INTRODUÇÃO O uso terapêutico de hipotermia moderada no tratamento de neonatos com EHI está aumentando. Uma meta-análise de três estudos, incluindo 767 recém- nascidos mostrou que a hipotermia terapêutica moderada em recém-nascidos com EHI foi associada consistentemente com redução nas taxas de mortalidade e comprometimento neurológico aos 18 meses. Há também evidência que liga a hipotermia terapêutica com menor lesão cerebral, avaliada por ressonância magnética. Os dados sobre o impacto da hipotermia terapêutica sobre as convulsões nos RN com HIE neonatal são limitados

OBJETIVO DO ESTUDO O presente estudo avaliou o impacto da hipotermia terapêutica nas convulsões eletrográficas em recém-nascidos com EHI moderada a grave,estratificada pela gravidade da apresentação da EHI, assim como pelas convulsões eletrográficas e pela presença e severidade de lesões cerebrais avaliadas pelo ressonância magnética

Critérios para hipotermia terapêutica Após a instituição da hipotermia terapêutica em 2008, os critérios de elegibilidade para hipotermia terapêutica foram expandidas para incluir todos os seguintes recém-nascidos:≥: 36 semanas de idade gestacional ao nascimento, moderada a grave EHI9 com ou sem convulsões, e qualquer um dos seguintes: Apgar <5 com 10 minutos, ressuscitação prolongada no momento do nascimento (por exemplo, compressões torácicas e / ou intubação ou ventilação com máscara por 10 minutos), a acidose grave (pH <7,1) em sangue de cordão ou gasometria dentro de 1 hora de nascido ou déficit de base (> 12 mmol / L) no cordão ou sangue do recém-nascido dentro de 1 hora após o nascimento

RESULTADOS 69 recém-nascidos com EHI moderada ou grave foram registrados prospectivamente, incluindo 51 que receberam hipotermia terapêutica (idade gestacional de 39 semanas±2 e 18 que não (idade gestacional de 38semanas±2). A duração média de monitoramento de vídeo-EEG foi maior no grupo com hipotermia terapêutica(72 ± 34 horas 48± 34 horas;p =0.01). O grupo da hipotermia terapêutica teve menor gravidade de convulsão eletrográfica após o controle da lesão, avaliada pela ressonância magnética (p = 0.003). Uma redução gravidade da convulsão foi observada em recém-nascidos com EHI moderada (p=0.0001), mas não nos pacientes com EHI grave (p =0,08). Entre os recém-nascidos com lesões avaliadas pela ressonância magnética, a gravidade da convulsão foi menor naqueles com lesão leve (p=0.0004) e moderada (p=0.02) , mas não em pacientes com lesões graves (p=0.090)

DISCUSSÃO Este estudo apoia o relato de Low et al17 a respeito da associação entre a hipotermia terapêutica e uma diminuição da gravidade da convulsão eletrográfica em recém-nascidos com modera EHI, mas não EHI grave Os achados presentes demonstram ainda que esta redução é limitada a crianças lesões leves a moderados e não nas crianças com graves lesões, avaliadas pela ressonância magnética Os benefício a longo prazo com a redução das crises convulsivas com a hipotermia terapêutica permanece ainda não esclarecido. Em um modelo animal, Wirrell et al18 mostraram que as convulsões associadas a EHI aumentam a morte celular neuronal, no entanto, eles subsequentemente relataram que esta morte de células neuronais em seu modelo ocorreu no contexto do cérebro exposto a maiores temperaturas nos animais com convulsões

DISCUSSÃO Em outros modelos animais a hipotermia terapêutica tem sido associada com reduções tanto da duração20 como na amplitude21 das convulsões eletrográficas Estudos realizados em recém-nascidos humanos com HIE também sugeriram que a severidade e a duração das convulsões estão associados de forma independente com a lesão cerebral2,22.

DISCUSSÃO Os dados sobre os potenciais mecanismos dos efeitos anticonvulsivos da hipotermia são limitados. . Num modelo de rato com   isquemia cerebral, hipotermia inibiu a produção de glutamato citotóxico23 que pode suprimir a atividade convulsiva. A hipotermia também pode inibir a injúria oxidativa , atenuando a fase secundária da lesão neuronal, quando as convulsões ocorrem com maior probabilidade . Além disto, pouco se conhece sobre as interações potenciais entre antiepiléptico e hipotermia na EHI. Barks et al 25relataram que administração de fenobarbital aumenta a neuroproteção oferecida por hipotermia terapêutica num modelo animal com EHI. A hipotermia é também conhecido para prolongar a meia-vida do fenobarbital26 embora a monitorização dos fármacos neste presente estudo não demonstrou nenhuma diferença entre os dois grupos de estudo.

DISCUSSÃO A observação clínica e monitoramento do aEEG são conhecidos por subestimar as convulsões. Ensaios clínicos anteriores de hipotermia terapêutica usaram dados clínico27 e ou monitoramento do aEEG8 e nenhum deles incluiu a gravação de vídeo-EEG. O aEEG tem uma capacidade limitada para detectar convulsões curtas, convulsões que não se generalizam e convulsões de baixa voltagem7. No presente estudo, foi utilizado a videomonitorização eletrográficas das convulsões

DISCUSSÃO Em subanálise, os autores detectaram que a gravidade da convulsão foi reduzida nos recém-nascidos com EHI sob hipotermia em apenas naqueles com EHI moderada mas não naqueles com EHI grave, tal como demonstrou Low et al17. 5 dos 12 recém-nascidos com EHI grave que foram submetidos a hipotermia terapêutica tiveram status epilepticus subclínico e todos os 5recém-nascidos tiveram lesão cerebral grave como avaliada pela ressonância magnética. O estado de mal epiléptico resultante da grave e extensa lesão cerebral nestes neonatos provavelmente não irá responder prontamente aos medicamentos anticonvulsivantes ou hipotermia. A metanálise dos dados de três ensaios de hipotermia8 mostrou que o desfecho primário de morte e incapacidade aos 18 meses foi significativamente reduzido pelo resfriamento em recém-nascidos com EHI moderada, mas não naqueles com EHI grave.

DISCUSSÃO Em contraste, Simbruner et al30 relataram que a hipotermia é fortemente neuroprotetora mesmo em EHI grave. Assim, embora a hipotermia terapêutica não pode reduzir significativamente a gravidade das convulsões eletrográficas em recém-nascidos com EHI grave, pode ter benefícios além dos efeitos mediados pelas convulsões. Dados de seguimento longitudinais de neurodesenvolvimento são necessários para analisar esta questão com mais profundidade.

DISCUSSÃO A duração do monitoramento de vídeo-EEG foi significativamente maior no grupo da hipotermia terapêutica em comparação ao grupo da não hipotermia terapêutico, porque esta monitorização foi continuada durante o período de reaquecimento. Assim houve mais uma oportunidade para capturar ataques convulsivos eletrográficos em no grupo da hipotermia terapêutica. Mesmo com o maior tempo de monitorização, o grupo de hipotermia terapêutica teve significativamente menor gravidade da convulsão em relação ao grupo da não hipotermia terapêutica, fortalecendo ainda mais os resultados do presente estudo.

CONCLUSÃO Os resultados do presente estudo resultados demonstram que a hipotermia terapêutica associa-se com a redução da gravidade das convulsões eletrográficas em recém-nascidos com EHI moderada, mas não nos recém-nascidos com graves lesões cerebrais mostradas pela ressonância

ABSTRACT