DROGAS COLINÉRGICAS E ANTICOLINÉRGICAS

1. Aspectos anátomo-funcionais do SNA 2. Histórico 3. Definição 4. Síntese e Liberação da ACh 5. Classificação - Tipo de Receptor - Mecanismo de Ação das Drogas 6. Drogas Colinérgicas e Anticolinérgicas

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

www.univ.trieste.it/~brain/ NeuroBiol/SNA.jpg

SNA - Divisão Anatômica L S S N C S N S S N P Ó R G Ã O E F

SNPerif. - Receptores e Neurotransmissores Rec. Musc S N C ACh ACh Nor Rec. Nicot SNP Rec. Adren (a, b) ACh Rec. Musc SNS ACh ACh ACh Rec. Nicot ACh SE Somático Rec. Nicot

HISTÓRICO Descoberta fisiológica da ACh: glândulas supra-renais 1900 - Reid Hunt:  PA  colina 1906 - Taveau e Hunt: ACh  100.000 vezes mais ativa na diminuição da PA 1914 - Dale: receptores colinérgicos

Amanita muscaria Nicotiana tabacum : digilander.iol.it/fungocenter/ fungocenter/amanita1.htm Amanita muscaria :www.monticello.org/grounds/inbloom/ Nicotiana_tabacum.html Nicotiana tabacum

Drogas que mimetizam os efeitos da ACh COLINÉRGICOS Drogas que antagonizam os efeitos da ACh ANTICOLINÉRGICOS

SÍNTESE E LIBERAÇÃO DA ACETILCOLINA

Síntese da Acetilcolina Transportador de colina AcCoa CoA colina CAT Síntese da Acetilcolina ACh Transportador Acetilcolina ACh ACh exocitose ACh

- - - - + + + Ca2+ Sinapse Colinérgica- Liberação da ACh P A ACh (+) despolarização Ca2+ exocitose ACh (+) Sinapse Colinérgica- Liberação da ACh Tecido pós-sináptico

Destino da Acetilcolina ACh ACh exocitose ACh Rec. Musc. Colina + acetato AChE ACh Rec. Nicot. Rec. Musc. Coração Gânglios TGI Glânds JNM

RECEPTORES COLINÉRGICOS

SUBTIPOS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Ações da Acetilcolina Receptores Muscarínicos M SNC M Estômago G ACh 1 M 1 Estômago G q ACh PLC 2+ Ca IP 3 DAG Excitação Secreção HCl

Ações da Acetilcolina (-) Receptores Muscarínicos M Coração Pré- 2 Pré- sinapse M M 2 2 ACh AMP c G i AC (-) Ca 2+ cond .K + Hiperpolarização Inibição neural Inibição cardíaca

Ações da Acetilcolina ACh Receptores Muscarínicos M Glândulas M Músc 3 M 3 Músc . Liso G q Cél . endotelial ACh PLC ACh ACh ACh IP 3 DAG ­ Ca 2+ Secreção Contração Síntese NO

VELOCIDADE DE CONDUÇÃO MECANISMOS RECEPTOR TECIDO RESPOSTAS MOLECULARES GÂNGLIOS DESPOLARIZAÇÃO IP /DAG M AUTÔNOMOS 3 1 Ca 2+ SNC DESPOLARIZAÇÃO AMP c K + DURAÇÃO DE AÇÃO M CORAÇÃO 2 VELOCIDADE DE CONDUÇÃO FORÇA CONTRÀTIL MÚSCULO CONTRAÇÂO M LISO IP 3 /DAG Ca 2+ 3 GLÂNDULAS SECRETORAS SECREÇÂO AMP c K + M 4 IP 3 /DAG Ca 2+ M 5

CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS COLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - muscarinícos - nicotínicos 2) INDIRETOS - anticolinesterásicos ANTICOLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - antimuscarínicos

COLINÉRGICOS DIRETOS

AGONISTAS MUSCARÍNICOS 1) Ésteres de colina: - acetilcolina - metacolina - betanecol - carbacol 2) Alcalóides: - pilocarpina - muscarina

ACETILCOLINA E ÉSTERES DE COLINA

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE ACETILCOLINA CH3 C O CH2 CH2 N CH3 O CH3 + GRUPO ÉSTER GRUPO AMÔNIO QUATERNÁRIO

 grupos substituintes afinidade por receptores nicotínicos Acetilcolina H3C CH3 N O C + Grupo éster Grupo amônio quaternário hidrólise pela colinesterase  grupos substituintes afinidade por receptores nicotínicos

CH3 CH3 C O CH CH2 N CH3 CH3 CH3 METILCOLINA CARBACOL BETANECOL + CH3 C O CH CH2 N CH3 CH3 CH3 METILCOLINA CARBACOL C O CH2 CH2 N CH3 + CH3 O NH2 BETANECOL NH2 C O CH CH2 N CH3 CH3 O +

ALCALÓIDES

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE H5C2 CH CH CH2 C N CH3 O C CH2 HC CH O N PILOCARPINA CH O H2C C C OCH3 H2C CH2 N ARECOLINA CH3 HO CH CH2 CH3 + H3C CH CH CH2 N CH3 O CH3 MUSCARINA

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS VASODILATAÇÃO EFEITO CRONOTRÓPICO NEGATIVO EFEITO DROMOTRÓPICO NEGATIVO EFEITO INOTRÓPICO NEGATIVO • • • • • AUMENTO DO TONO • AUMENTO DA PERISTALSE AUMENTO DAS SECREÇÕES • AUMENTO DA PERISTALSE • CONTRAÇÃO DO MÚSCULO DETRUSOR DA BEXIGA • AUMENTO DA PRESSÃO MICCIONAL

Principais Efeitos Agonistas Muscarínicos Bradicardia,  FC, vasodilatação   PA Broncoconstrição,  secreções Contração musculatura lisa visceral (intestino, bexiga),  peristaltismo,  secreções Miose e cont. músculo ciliar   PIO,  lacrimejamento

Usos Clínicos Agonistas Muscarínicos Glaucoma Pilocarpina (amina 3ária)  Esvaziamento vesical Carbacol, Betanecol

Efeitos Colaterais Agonistas Muscarínicos Cólicas do TGI  secreção glandular  PA Bradicardia

COLINÉRGICOS INDIRETOS

COLINÉRGICOS INDIRETOS Anti-colinesterásicos reversíveis : - edrofônio - carbamatos (fisiostigmina, neostigmina,...) irreversíveis : - organofosforados inseticidas (diflos, ecotiofato, paration,...) gases bélicos (sarin, soman, tabun, VX,...)

ANTICOLINESTERÁSICOS 2) Média Duração - Carbamatos REVERSÍVEIS: 1) Curta Duração - Edrofônio 2) Média Duração - Carbamatos IRREVERSÍVEIS: inseticidas organofosforados (diflos; ecotiopato)

MECANISMO DE HIDRÓLISE DA AchE Local esterático Local aniônico N esterático Local colina Ex.: Acetilcolina N His HO Ser COO- Glu acetato

ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS Ex.: fisostigmina (derivado carbamato) Grupo carbamil HO Ser COO- Glu Local aniônico Local esterático

ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS Ex.: Diflos (organofosforado) P HO Ser Local esterático fosforilado

Mecanismo de recuperação da AChE pela pralidoxima +

Principais Efeitos Anticolinesterásicos  FC,  força, vasodilatação   PA Broncoconstrição,  secreções Contração musculatura lisa visceral (intestino, bexiga),  peristaltismo,  secreções Miose e cont. músculo ciliar   PIO,  lacrimejamento

Principais Efeitos Anticolinesterásicos - SNC Excitação inicial; convulsão; depressão  inconsciência - Gânglios Estimulação  bloqueio - JNM Fasciculações;  tensão de tremor  paralisia  parada respiratória

Usos Clínicos Anticolinesterásicos  Glaucoma fisiostigmina / ecotiofato  Anestesia neostigmina (reversão de bloqueador neuromuscular)  Miastenia gravis ( receptores JNM, fraqueza muscular, falência da transmissão NM) edrofônio / neostigmina / piridostigmina Veterinária  ectoparasiticidas e antihelmínticos organofosforados

Exemplos de Organofosforados Tabun; Sarin; Soman; Agente VX “Gases dos Nervos” - DFP (Diisopropil fosfofluoridato) / Diflos Potente inativador irreversível; Inalação e absorção pela pele ; SNC Paration Inseticida agrícola Envenenamentos acidentais Absorção pelas mucosas e pele - Malation Inseticida de rápida detoxicação Pulverizações aéreas

Intoxicação por Organofosforados - Causa: Exposição à inseticidas Gases bélicos - Efeitos: bradicardia intensa hipotensão dificuldades respiratórias sudorese salivação miose micção e diarréia incont. Cólicas  excitação, convulsão, fasciculações e parada respiratória

Intoxicação por Organofosforados Procedimentos: - Ventilação artificial - Procedimento farmacológico: antagonista muscarínico - Recuperação da enzima com pralidoxima - Reforço adrenérgico - Anticonvulsivante

ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS

Idade Média: Envenenamento HISTÓRICO Idade Média: Envenenamento 1831 - Mein: Isolamento da atropina 1867 - Bezold e Bloebaum: Bloqueio dos efeitos cardíacos 1872 - Heidenhain: Inibição da secreção salivar

FONTES Atropa belladonna Datura stramonium Hyoscyamus niger Scopolia carniolica

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS 1) Alcalóides (atropina, escopolamina) 2) Antagonista com estrutura quaternária (Ipratrópio, tiotrópio) 3) Antagonistas com estrutura de amina terciária (tropicamida e ciclopentolato) 4) Antagonistas seletivos (pirenzepina)

ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS Antagonistas muscarínicos : Atropina (Atropa belladonna) Hioscina = escopolamina Pirenzepina Tropicamida Ciclopentolato Benztropina Ipratrópio  amina 4ária aminas 3árias

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE N CH3 O C CH CH2OH ATROPINA N CH3 O C CH CH2OH ESCOPOLAMINA

MECANISMO DE AÇÃO ATROPINA

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS TAQUICARDIA SONOLÊNCIA AMNÉSIA EUFORIA MIDRÍASE CICLOPLEGIA BRONCODILATAÇÃO INIBIÇÃO DA MOTILIDADE GASTRINTESTINAL RESSECAMENTO DA BOCA E PELE

Principais Efeitos Antagonistas Muscarínicos Midríase (dilatação das pupilas) Cicloplegia (paralisia da acomodação) Taquicardia Broncodilatação,  secreções Relaxamento musculatura lisa visceral (intestino, bexiga),  peristaltismo,  secreções

Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos Tratamento de bradicardia sinusal atropina Asma ipratrópio Pré anestesia atropina, hioscina  Dilatação da pupila tropicamida, ciclopentolato

Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos   secreção ácida gástrica pirenzepina Relaxamento musculatura lisa hioscina, diciclomina  cinetose hioscina  Parkinsonismo benztropina

Antagonistas Muscarínicos Efeitos colaterais Antagonistas Muscarínicos  PIO e ciclopegia Retenção urinária e constipação Taquicardia Inibição das secreções

Intoxicação por Atropa belladona Taquicardia  temperatura corporal Boca seca Midríase e visão embaçada Constipação e retenção urinária SNC  excitação, irritabilidade, hiperatividade, convulsão alucinações e delírio coma Morte por parada respiratória

Tratamento Impedir absorção intestinal Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas) Diazepam (sedação e controle das convulsões) Ventilação artificial Compressas com gelo ou álcool

ANTICOLINÉRGICOS INDIRETOS

Drogas que interferem com a Síntese e Liberação de Ach (-) Hemicolínio (-) CAT AcCoa CoA ACh colina colina ACh vesamicol (-) ACh (-) Toxina botulínica ACh

Receptor nicotínico (Ach)

Nicotiana tabacum Curandeiros indígenas - enaltecer seus poderes Jean Nicot - cura de úlcera na perna Jean Nicot - Enxaqueca da Rainha Maria Catarina de Médicis Batizada de Nicotiana em homenagem a Jean Nicot Sobrenome tem duas origens Trinidad Tobagum - terras descobertas por Colombo Tabacum - Instrumento utilizado por nativos para aspirar fumaça

Estimulantes ganglionares Nicotina Sistema cardiovascular Vasoconstrição, taquicardia e  PA SNC  estimula CNS (euforia) Estimula vômito  Aminoácidos excitatórios (prazer)

Estimulantes ganglionares Nicotina TGI  gânglios parassimpáticos  motilidade Diarréia ½ vida após inalação 2 hs

Glândulas simpático Mm ciliar parassimpático Iris parassimpático Olhos parassimpático simpático bexiga parassimpático TGI parassimpático

Efeitos Bloqueadores Ganglionares ciclopegia midríase OLHOS CORAÇÃO taquicardia TGI Motilidade e Secreções ARTERÍOLAS Vasodilatação e hipotensão (postural) GLs. SALIVAR SUDORÍPARA Xerostomia ANHIDROSE BEXIGA Retenção urinária

Como foi visto, essa é uma parte da Farmacologia muito vasta e de importância fundamental, tanto clinicamente quanto na área da pesquisa, onde estudos muito atuais tem focado seu emprego em doenças como o Alzheimer, dentre outras.