TOXICODINÂMICA Aula 03 Profª Larissa Comarella Aula 03 Profª Larissa Comarella

TOXICODINÂMICA Estudo dos mecanismos de ação do agente tóxico sobre o organismo. O AT interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o efeito tóxico. IMPORTÂNCIA Fornece uma base racional para interpretação descritiva dos dados toxicológicos; Estima a probabilidade de um agente químico causar efeito nocivo; Estabelece procedimentos para prevenir e antagonizar os efeitos tóxicos; Auxilia no desenvolvimento de medicamentos e agentes químicos industriais com menor chance de causar danos Auxilia no desenvolvimento de praguicidas mais seletivos aos organismos- alvo.

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AGENTES TÓXICOS Químicos: aminas aromáticas, HC halogenados; Físicos: gás, líquido e sólido; Bioquímico: inibidor de sulfidrila, causador de metehemoglobinemia; Farmacológico: bloqueadores de receptores nicotínicos, dos canais de cloro GABA dependentes; Exposição ocupacional, meio ambiente, medicamentos, alimentos, bebidas, etc.

TOXICODINÂMICA SELETIVIDADE DE AÇÃO AGENTES TÓXICOS SELETIVOS: - Pesticidas, medicamentos, antibióticos AGENTES TÓXICOS NÃO SELETIVOS: - Ácidos e bases

TOXICODINÂMICA MECANISMOS GERAIS Alteração da expresão gênica Alteração química de proteínas específicas Interferência nas funções e membranas excitáveis Inibição da síntese de ATP Perturbação da homeostase cálcica Indução do estresse oxidativo

TOXICODINÂMICA ALTERAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA DNARNAmProteínas Transcrição Tradução Alteração da expressão gênica = ERROSDefeituosas CARCINOGÊNESE, TERATOGÊNESE Complexação com proteínas

TOXICODINÂMICA INTERFERÊNCIA NAS FUNÇÕES E MEMBRANAS EXCITÁVEIS O funcionamento das células excitáveis (neurônios, músculo cardíaco, músculo liso e músculo esquelético) é regulado por moléculas sinalizadoras (neurotransmissores) que agem em receptores de membrana. Os agentes tóxicos podem alterar o funcionamento de células excitáveis agindo em diferentes estágios da neurotransmissão: 1) Interação com o receptor: agonista ou antagonista 2) Interação com canais iônicos: bloqueio ou abertura 3) Alteração da fluidez das membranas

TOXICODINÂMICA INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE ATP Inibição da formação de Acetil-CoA. Inibição do ciclo do ácido cítrico. Inibição do transporte de elétrons. Inibição da fosforilação do ATP A depleção de ATP, por qualquer um dos mecanismos citados acima, terá conseqüências importantes na célula, pois interferirá com a integridade da membrana, funcionamento de bombas iônicas, síntese protéica, enfim, todos os processos ATP-dependentes. Se for intensa, levará à perda das funções celulares e morte celular.

TOXICODINÂMICA PERTURBAÇÃO DA HOMEOSTASE CÁLCICA Aumento do cálcio intracelular: 1) Aumento do influxo (entrada) de cálcio; 2) Diminuição do efluxo (saída) de cálcio; 3) Mobilização de reservatórios intracelulares. Consequências: Depleção das reservas de ATP, dissociação dos microfilamentos, ativação de enzimas hidrolíticas

TOXICODINÂMICA INDUÇÃO DO ESTRESSE OXIDATIVO Em condições normais, existe um equilíbrio entre a formação e a remoção de radicais livres no organismo e agentes tóxicos podem desequilibrar esse sistema aumentando a formação de radicais livres e/ou diminuindo a função do sistema de defesa antioxidante. Nesta situação de desequilíbrio, temos o chamado estresse oxidativo, que pode levar a injúria celular. Três reações são importantes para a injúria celular decorrente de estresse oxidativo:: 1) Peroxidação lipídica das membranas 2) Peroxidação protéica 3) Lesões ao DNA

TOXICODINÂMICA CONSIDERAÇÕES FINAIS É importante reconhecer: -Mais de um mecanismo pode ser responsável pela toxicidade de um agente e eles podem ocorrer concomitantemente ou seqüencialmente. -Alguns agentes tóxicos têm mecanismos mais seletivos enquanto outros têm múltiplos mecanismos e induzem múltiplos efeitos. -Alguns efeitos tóxicos resultam de múltiplos mecanismos.