Nurse Training Program Simpósio de Enfermagem 1st Baxter Hemophilia University Brazil Nurse Training Program 15 e 16 de maio de 2010 São Paulo

Simpósio de Enfermagem UNIVERSIDADE DA HEMOFILIA Simpósio de Enfermagem 15 e 16 de maio de 2010 São Paulo

Conceito, sinais e sintomas, diagnóstico e tratamento -agentes bypass INIBIDORES Conceito, sinais e sintomas, diagnóstico e tratamento -agentes bypass Carmen C M Rodrigues enfermeira carmen@boldrini.org.br

DEFINIÇÃO Anticorpos inibidores do FVIII são aquelas imunoglobulinas dirigidas contra a atividade procoagulante do FVIII, que determinam uma resposta imunitária contra o FVIII e que podem interferir com sua estabilidade. Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000

O desenvolvimento de aloanticorpos inibidores do FVIII é comprovadamente uma das mais graves complicações da exposição ao concentrado de FVIII na hemofilia A. Compromete a habilidade para manejar eficientemente uma hemorragia, resultando em uma taxa maior de sequelas, complicações e custos da terapia. Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors. Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006

COMO O INIBIDOR SE DESENVOLVE? O FVIII é uma glicoproteína solúvel. Sua administração em um indivíduo imunocompetente é geralmente seguida por uma resposta imune. Desta forma, é natural que todos os pacientes com hemofilia A produzam anticorpos ao FVIII, mesmo embora a administração EV de FVIII induza mais à tolerância do que à imunização. A razão para que “apenas” 30% dos pacientes com hemofilia A tenham anticorpos inibidores está relacionada a várias causas: Saint-Remy JMR et al. Inhibitors in haemophilia: pathophysiology. Haemophilia (2004), 10. 146-151

FATORES DE RISCO PARA O DESENVOLVIMENTO DO INIBIDOR Relacionado ao paciente Severidade da hemofilia Tipo de mutação genética causando a hemofilia Raça, etinicidade História familiar de inibidores Idade, e idade do primeiro tratamento Relacionado ao tratamento Transfusão sanguínea prévia à reposição de fator Ativação do sistema imune (ex:infecções, imunização) Tipo de FVIII Outra medicação (ex: Interferon) Relacionado ao método Método, sensibilidade e especificidade da dosagem de inibidor Frequência da dosagem de inibidor Definição de alto respondedor, baixo respondedor e inibidor transitório Presença de auto-anticorpos ou anticorpos antifosfolipídeos Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A:A systematic review. Haemophilia,9;2003

FATORES DE RISCO PARA O DESENVOLVIMENTO DO INIBIDOR Fatores Genéticos Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a Saude Departamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009

FATORES DE RISCO PARA O DESENVOLVIMENTO DO INIBIDOR A severidade da doença parece ser o fator de risco mais importante: 90% dos inibidores ocorrem entre os 50% de pessoas com hemofilia A severa. Entretanto, embora irmãos com inibidor tenham um alto risco, a concordância não é 100%, e outros fatores constitucionais podem também estar presentes. Vários fatores moleculares dentro do gene do Fator VIII têm sido associados a um risco de incidência de inibidor de 7-10 vezes mais alto. Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A:A systematic review. Haemophilia,9;2003

HEMOFILIA B E INIBIDOR Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a Saude Departamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009

EPIDEMIOLOGIA Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a Saude Departamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009

MANIFESTAÇÃO CLÍNICA DO INIBIDOR Clinicamente, a presença de inibidores manifesta-se pela má resposta ao tratamento habitual ou pelo aumento da frequência e/ou gravidade dos episódios hemorrágicos. O inibidor deve ser imediatamente suspeitado no momento em que o tratamento substitutivo com o fator deficiente torna-se menos eficaz do que o previsto ou ineficaz. Todos os pacientes devem ser considerados de alto risco, principalmente os hemofílicos graves expostos ao FVIII há relativamente pouco tempo (considerando o número de dias de exposição) Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias. Brasília DF; 2005 Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000

COMO COMPROVAR Teste de mistura: o TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativada) de uma mistura 1:1 do plasma do paciente e de um pool de plasmas normais permanecerá prolongado, sobretudo em presença de altos títulos de inibidor. Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000

Uma correta execução da dosagem do inibidor segundo o método Bethesda fornece não só a confirmação da presença de anticorpos inibidores, mas também permite quantificá-los. Uma unidade Bethesda (U.B.) é definida como a quantidade de anticorpos circulantes capaz de inativar 50% do FVIII/IX existente em 1ml de plasma normal. O teste é considerado positivo para a presença de inibidores, no caso de se encontrarem valores superiores a 0,5 U.B./ml Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000 Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias. Brasília DF; 2005

QUANDO REALIZAR A DOSAGEM DE INIBIDOR

QUANDO REALIZAR A DOSAGEM DE INIBIDOR Crianças: a cada 3 meses Adultos: a cada 6 meses Antes de intervenções cirúrgicas Em pacientes que tenham inibidor: a cada 3 meses, a fim de que em situações de emergência se possa dispor de uma titulação recente para orientar a escolha terapêutica. Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a Saude Departamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009

CLASSIFICAÇÃO DOS INIBIDORES Os inibidores podem ser classificados segundo o título de anticorpos circulantes e a resposta antigência (anamnéstica). Resposta Anamnéstica: aumento dos níveis de anticorpos inibidores em resposta à exposição ao FVIII/FIX. A classificação tem valor clínico, além de epidemiológico = orientar opções terapêuticas. Baixos respondedores: inibidores < 5U.B./ml Altos respondedores: inibidores > 5 U.B./ml Transitórios: os inibidores desaparecem espontaneamente com continuação do tratamento. Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E. Sicília.2000 Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias. Brasília DF; 2005

Baixos respondedores têm títulos de anticorpos <5UB, demonstram falta de resposta amanméstica à exposição ao FVIII e podem ser tratados com reposição do fator específico. Altos respondedores têm títulos de anticorpos >5UB, demonstram resposta anamnéstica ativa ao FVIII e não são tratáveis com reposição do fator específico. Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors. Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006

Para efetuar um diagnóstico correto entre inibidor transitório e inibidor com baixa resposta anamnéstica, é necessário realizar monitoração cuidadosa dos níveis de anticorpos que são atingidos após as últimas infusões de FVIII/FIX. Portanto, é necessário que o título de inibidor seja determinado 7-15 dias após a última infusão de qualquer ciclo terapêutico. Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias. Brasília DF; 2005 Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E. Sicília.2000

TRATAMENTO Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a Saude Departamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009

TRATAMENTO Baixa resposta: podem ser tratados com FVIII em altas doses – pode induzir imunotolerância espontânea com desaparecimento do inibidor. A dosagem recomendada é uma dose neutralizante dos níveis de inibidor e de uma dose incrementante, seguida da dose de manutenção repetida a intervalos mais ou menos breves, ou então por infusão contínua. Alta resposta: a escolha do tratamento é baseada na gravidade da hemorragia a ser tratada, necessitando avaliar o altíssimo risco de induzir uma resposta anamnéstica elevada, além de considerar a relação custo-benefício da terapia a empregar

TRATAMENTO

Fator VII recombinante (rFVIIa) (NovoSeven) é outro agente bypassing usado no manejo de pacientes com inibidor – produto recombinante que demonstrou elevada eficácia (70-90%) sobretudo se infundido precocemente, que não induz resposta anamnéstica. A dose recomendada é 90 ug/kg cada 3 horas.

Management of acute bleeds Inhibidor Minor bleed High responding Low responding Mayor bleed rFVIIa aPCC large doses FVIII / FIX <5 BU/ml >5 BU/ml large doses FVIII / FIX rFVIIa / aPCC Optimum Therapy for Hemophilia patients - 3rd Latin America Hemophilia Symposium Sponsored by Baxter

TRATAMENTO A erradicação efetiva do inibidor e a prevenção poderá envolver modificar a sequência dos eventos inmunomodulatórios que culminam na ativa produção anamnéstica de altos títulos de anticorpos anti-FVIII neutralizantes. Os princípios da terapia inibitória incluem: tratamento/prevenção de hemorragias com opções terapêuticas que dependem da severidade do sangramento, do título de inibidor e do padrão anamnéstico. Erradicação do inibidor usando terapia de imunotolerância. Estratégias de prevenção de inibidor (sob investigação) Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors. Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006

IMUNOTOLERÂNCIA Dada a morbidade associada ao inibidor resultante de limitadas opções de tratamento, a erradicação do anticorpo é o objetivo último do manejo do inibidor. Atualmente, a única estratégia provada para alcançar a tolerância antígeno-específica ao FVIII é a Terapia de Imunotolerância (IT). O tratamento é baseado em uma exposição ininterrupta a longo prazo a FVIII em um esforço para “tolerizar” suficientemente o sistema imune e reintroduzir o fator de reposição específico. O sucesso da IT é atualmente definido por alcance de um inibidor indetectável. Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors. Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006

IMUNOTOLERÂNCIA A indução da imunotolerância ao FVIII infundido constitui hoje o único método conhecido capaz de reduzir ou mesmo de eliminar a atividade inibitória de anticorpos anti-FVIII nas pessoas com hemofilia. Ela baseia-se na administração repetida de altas doses de FVIII por um longo período de tempo. Vários regimes de indução já foram propostos e adotados. Muitos problemas permanecem abertos: quando iniciar, com qual dose, com qual frequência de infusões, até quando continuar. Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E. Sicília.2000

Protocolos de IT – regimes de dosagem e taxas de sucesso Protocolo Dosagem Sucesso (%) Def. de Sucesso Bonn 200-300 UI/kg/d 73 FVIII nl Malmo FVIII > 30% 80 FVIII nl Smith 200 UI/kg/d 100 FVIII nl Rocino 100 UI/kg/d 80 FVIII nl Dutch 25 UI/kg/d 83 Inib <2UB Gruppo 100 UI/kg/sem 63 Inib neg Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors. Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006

Fatores de bom prognóstico: 1) inibidor no início do tratamento < 10 U.B./ml; 2) pico histórico máximo inferior a 500 U.B./ml 3) início do tratamento dentro de dois anos do diagnóstico. Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E. Sicília.2000

Case 1 A 18-month-old boy with hemophilia A and a recent poor response to treatment with FVIII History A 18-month-old boy without family history of hemophilia Diagnosed with severe hemophilia A two months after an IM DTP immunization Successful FVIII treatment of 6 previous bleeding episodes. Recently, he experienced another bleeding, but this time adequate FVIII replacement did not control the bleeding.

Case 1 A 18-month-old boy with hemophilia A and a recent poor response to treatment with FVIII  What do you suggest is happing and what laboratory tests would you recommend? He is developing an inhibitor to exogenous FVIII. The doctor needs to classify inhibitor titre using Bethesda assay  What treatment options are appropriate for this patient? Increased exogenous FVIII dose Bypassing agents Combination therapy Eradication of inhibitors  Which factors influenced your choice of bypassing agent therapy? Safety / Efficacy / Cost and Access

A 2-year-old boy with severe hemophilia A and inhibitors Case 2 A 2-year-old boy with severe hemophilia A and inhibitors History A 2-year-old boy was diagnosed with severe hemophilia A and has been treated with exogenous recombinant FVIII to manage his spontaneous bleedings. His last two bleeding events have slowly responded to treatment. Further investigation reveled high titre inhibitors and that he was a high responder patient. He is now waiting for ITI treatment and his bleedings must be managed with other product than FVIII.  Which are the available treatment options? What is the best option?

A 50-year-old man undergoing a knee arthroplasty - History Case 3 A 50-year-old man undergoing a knee arthroplasty - History Active, employed, 50-year-old man with severe hemophilia A and high titre inhibitors. The patient was elected to undergo a knee arthroplasty for functional improvement. Although his bleedings have been managed with FEIBA his doctor is considering using rFVIIa during the surgery.  Why might his doctor be considering using rFVIIa during surgery instead of FEIBA?  Is it possible to use FEIBA in this situation? Which are the doses that can be employed in this situation?

Case 3 .  Why might his doctor be considering using rFVIIa during surgery instead of FEIBA? Thrombogenicity Lack of personal experience with surgery and inhibitors  Is it possible to use FEIBA in this situation? Which are the doses that can be employed in this situation? Yes. Several studies with good / excellent results in surgery Low risk of thrombosis Dosage 100 UI/Kg 12/12 h

DESAFIOS Melhorar o diagnóstico para permitir adequado tratamento de pacientes com inibidores e evitar uso irracional de recursos. Atualizar e melhorar o Registro Nacional de desordens sanguíneas hereditárias. Disponibilidade de tratamento de imunotolerância Disponibilidade de agentes bypass em quantidades suficientes para fornecer tratamento adequado para os pacientes com inibidores. A disponibilidade desses agentes é limitada comparada ao pdFVIII e pdFIX, frequentemente resultando em tratamento sub-ótimo em doses e esquemas.

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