Metabolismo de Fármacos

Apresentação em tema: "Metabolismo de Fármacos"— Transcrição da apresentação:

1 Metabolismo de Fármacos

2 Biotransformação de Fármacos (Metabolismo de Fármacos)
Transformação do fármaco em substâncias mais hidrossolúveis  facilita a excreção  término do efeito Risco: produção de metabólitos ativos e/ou tóxicos  prolonga o efeito  efeitos indesejáveis Enzimas Citocromo P450

3 Locais de Biotransformação
Principal sítio de metabolismo Outros Locais

4 Locais de Biotransformação
Principais sítio de metabolismo intracelular Retículo Endopl. Liso Citosol Mitocôndrias Lisossomos Microssomos

5 REL - Fração microssonal
Enzimas microssomais

6 Efeito de primeira passagem
Perda parcial de droga, por metabolização hepática ou pulmonar, após a absorção. Alguns fármacos são extensivamente metabolizados pelo fígado antes de alcançar a circulação sistêmica. Ex. isopropterenol, meperidina, morfina, diclofenaco e propanolol

7 Reações do Metabolismo de Fármacos
Tipos de reações Fase I (sistema da Citocromo P450) Modificação na estrutura química ou introdução e retirada de radicais Fase II (conjugação) Formação de complexos com moléculas endógenas - Conjugados

8 A CYP3A4 e a CYP3A5 respondem pelo metabolismo ~ 50% dos fármacos.
Reações de fase I: Citocromo P450 - CYP450 Superfamília de genes que codificam proteínas Agrupadas em famílias e subfamílias Nomenclatura CY = cytochrome P = pink 450 =  de absorção (nm) Nomenclatura das isoenzimas CYP2E1 CYP = Superfamília 2 = Família do gene E = subfamília 1 = gene específico (isoforma) A CYP3A4 e a CYP3A5 respondem pelo metabolismo ~ 50% dos fármacos. Ex: CYP2E1; CYP3A4; CYP2A9

9 Fase I: Mecanismo oxidativo da CYP450

10 Outras Reações da Fase I do Metabolismo de Fármacos

11 Oxidação Não-Microssomal
As enzimas solúveis encontradas no citosol ou nas mitocôndrias das células metabolizam um número relativamente pequeno de compostos. Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase Etanol acetaldeído  acetato Xantina oxidase Hipoxantina  xantina  ácido úrico Monoamino oxidase (MAO) Metabolismo das catecolaminas e serotonina

12 Fase II: Conjugação Formação de ligação covalente entre um grupo funcional no composto original e um grupo endógeno a formar um composto inativo e solúvel em água. Grupos endógenos: Ácido Glicurônico (com a maioria dos fármacos) Sulfato Acetato Metil Glutationa

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14 Ex. Ciclofosfamida, Paracetamol.
Pró-Droga Compostos que requerem biotransformação no organismo para liberar o fármaco ativo e exercer o efeito farmacológico Ex. Omeprazol, Levodopa Metabólitos tóxicos Ex. Ciclofosfamida, Paracetamol. Caminhos das drogas

15 METABOLISMO DOS FÁRMACOS
Fase 1 Fase 2 Fármaco Conjugado Metabólito do Fármaco com atividade modificada Metabólito inativo da droga Lipofílico Hidrofílico Absorção Biotransformação Excreção Ex. Lorazepam Ex. Lorazepam Ex. Acido salicílico Ex. acil-glicuronídeo Ex. AAS Ex. ácido gentísico Ex. Glicina acido Salicilúrico Ex. Furosemida,

16 Indução Enzimática Estimulação da atividade das enzimas por fármacos e outras substâncias resultando no aumento da população enzimática. Ocorre por exposição prolongada á substancia. Normalmente é reversível. A biossíntese de enzimas ocorre através da ação da substância estimulante sobre os fatores de transcrição e tradução. O aumento da síntese protéica (enzimas) ocorre após dias, semanas ou meses após exposição à substância indutora

17 Indução Enzimática Ex: tabaco, álcool (crônico), fenobarbital, hipoglicemiantes, hipolipidêmicos, etc. Estimulação da metabolização de outros fármacos e/ou de si próprio (autoindução) Consequências: ↑ velocidade de metabolização do fármaco ↑ a depuração hepática do fármaco ↓ a meia-vida do fármaco ↓ os efeitos farmacológicos se os metabolitos forem inativos ↑ os efeitos farmacológicos se os metabolitos forem Ativos

18 Inibição Enzimática Conseqüência da inibição das enzimas de metabolização de Fármacos: Maior incidência de toxicidade da droga ↓ velocidade de produção dos metabólitos ↑ os efeitos farmacológicos se os metabolitos forem inativos ↓ os efeitos farmacológicos se os metabolitos forem ativos ↑ as concentrações séricas do fármaco original livre e total ↓ a depuração total ↑ a meia-vida do fármaco

19 Fatores que afetam o metabolismo dos Fármacos
As variações na extensão do metabolismo e na taxa de eliminação de fármacos são os principais fatores das diferentes respostas dos pacientes a uma mesma dose padronizada. Diversos fatores contribuem para estas diferenças Genéticos (polimorfismos) Fisiológicos (idade, sexo, doença, estado clínico, etc...) Ambientais (poluentes e substâncias químicas industriais) Uso concomitante de outros fármacos, drogas e alimentos Esses fatores podem levar a duas conseqüências antagônicas: inibição ou indução na velocidade de biotransformação: importância no estabelecimento das posologias

20 Fatores que afetam o metabolismo dos Fármacos
Genéticos Polimorfismos São resultados de mutações nos genes que codificam enzimas de biotransformação levando a diferentes padrões de metabolismo dos fármacos Conseqüência: Enzimas sem atividade, com baixa atividade e com aumento da atividade (duplicação do gene) EX. CYP2C9 e CYP2C19 Entre seus substratos estão: Varfarina, Fenitoína, Omeprazol CYP2C9 – variantes (PM) metabolizam apenas de 5% a12% dos substratos da enzima tipo selvagem (normal) CYP2C19 - variantes (PM) 2-3% Caucasianos e 20% de Asiáticos Reduz a biotransformação devendo realizar ajuste de dose nestes indivíduos (variantes)

21 Fatores que afetam o metabolismo dos Fármacos
Idade Fetos e RN Produção enzimática diminuída (imaturidade anabólica) Pouca expressão de conjugação (Ex.: Cloranfenicol) Idosos Produção enzimática diminuída (falência do metabolismo) Exemplo: Diazepam t1/2 = 20h (20 anos) t1/2 = 90h (80 anos) Sexo Não há grande diferenças Ex. CYP3A4 (metaboliza por exemplo a cafeína e o midazolam) parece ser mais ativa nas mulheres do que nos homens

22 Ambientais Fatores que afetam o metabolismo dos Fármacos
São vários os fatores ambientais que afetam o metabolismo, como a dieta, tabaco e poluentes: Cafeína inibe ou induz o metabolismo oxidativo de alguns fármacos Carne grelhada no carvão ou fumo de tabaco – induzem CYP1A1 e CYP1A2 -  teofilina •Crucíferas (repolho, couve-flor, couve de Bruxelas) induzem CYP1A1 e CYP1A2-  cafeína •Sumo de toranja (grapefruit) inibe CYP3A4 •Subnutrição – deficiência protéica

23 Fatores que afetam o metabolismo dos Fármacos
Doenças Cardiopatias Redução do fluxo sanguíneo hepático. O metabolismo é limitado pelo fluxo Exemplos: imipramina, lidocaína, morfina, propranolol, etc... Hepatopatias Ex. Diazepam  t1/2 aumentado em pacientes com cirrose e hepatite viral aguda

24 OBRIGADA!