Fármacos Usados na Asma

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1 Fármacos Usados na Asma
BRONCODILATADORES: Agentes Simpaticomiméticos Antagonistas Muscarínicos Metilxantinas ANTIINFLAMATÓRIOS: Glicocorticóides Inibidores dos receptores de leucotrienos Cromolinas: cromoglicato e nedocromil Os fármacos utilizados no tratamento da asma pode ser classificados em agentes broncodilatadores e antiinlamatórios Antes de falarmos sobre a farmacologia destes fármacos é importante relembrar alguns aspectos da fisiopatologia da asma.

2 ASMA BRÔNQUICA A asma é uma doença inflamatória caracterizada por episódios recorrentes de obstrução brônquica, secreção excessiva de muco, broncoespamo, edema e tosse. Exposição à substância irritantes ambientais: Pólen, animais domésticos, fungos, ácaros, Alergenos de farinha e grãos Subst. Químicas: Isocianatos Solvente poliuretano Spray de pintura Poluentes atmosféricos Exercícios Ar frio Emoção Fumaça de cigarro Fármacos: AINES, -bloq. Fatores genéticos A asma por definição é uma ..... A asma alérgica pode ser causada por exposição à substancias ambientais, como .... Epidemiologia: 5-10% população Hospitalização: 3.500/ano

3 Fisiopato-logia da Asma
Inhaled antigen activates mast cells and Th2 cells in the airway. They in turn induce the production of mediators of inflammation (such as histamine and leukotrienes) and cytokines including interleukin-4 and interleukin-5. Interleukin-5 travels to the bone marrow and causes terminal differentiation of eosinophils. Circulating eosinophils enter the area of allergic inflammation and begin migrating to the lung by rolling, through interactions with selectins, and eventually adhering to endothelium through the binding of integrins to members of the immunoglobulin superfamily of adhesion proteins: vascular-cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) and intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1). As the eosinophils enter the matrix of the airway through the influence of various chemokines and cytokines, their survival is prolonged by interleukin-5 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). On activation, the eosinophil releases inflammatory mediators such as leukotrienes and granule proteins to injure airway tissues. In addition, eosinophils can generate granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to prolong and potentiate their survival and contribution to persistent airway inflammation. MCP-1 denotes monocyte chemotactic protein, and MIP-1(alpha) macrophage inflammatory protein.

4 Fisiopatologia Celular da Asma
HIPER-REATIVIDADE ESPECÍFICA (dependente de IgE) HIPER-REATIVIDADE Não-ESPECÍFICA (Independente de IgE) (Pelo de animais, fungos, poeira, etc) (Fumaça, solventes, exercícios, etc) Linfócitos IL-4 IL-3 Alergeno IgE Citocinas Fator de crescimento Eosinófilos Mastócitos Citocinas,fator de crescimento, Ptn básica, O2- As causas usuais de asma é por hiper-reatividade das vias aéreas, que causa uma hipersensibilidade contrátil dos bronquíolos Esta hiper-reatividade pode ser mediada ou não por IgE. Na asma de fundo alérgica induzida por pelos de animais, fungos, poeira, etc, o paciente asmático apresenta uma grande quantidade de IgE. Este anticorpo interage com receptores específicos encontrados nos mastócitos presente no interstício das vias aéreas pulmonares (bronquios e bronquiolos). Neste paciente previamente sensibilizado (produz IgE) a inalação de substâncias alérgicas causa a ativação dos mastócitos e consequentemente a liberação de vários mediadores. Estes mediadores provocam espasmo do ML pulmonar e hipersecreção de muco induzindo a dispnéia. O diâmetro dos bronquíolos se torna reduzido durante a expiração mais do que na inspiração, causado pelo colapso bronquiolar durante o esforço expiratório. Então, a pessoa asmática pode inspirar quase adequadamente, mas têm grande dificuldade em expirar. As medidas clínicas demonstram redução do volume expiratório forçado. A capacidade residual funcional e o volume residual torna-se especialmente aumentado durante a crise asmática aguda devido a dificuldade na saida do ar dos pulmões. Na asma de fundo não alérgica, A hiper-reatividade não específica, isto é, não é mediada por IgE, mas as vias aéreas apresentam uma sensibilidade aumentada a estímulos com à fumaça de cigarro, solventes, induzidas por execícios, etc. Neste caso a hiper-reatividade das vias aéreas es~tá correlacionada com o aumento de células pró-inflamatórias como os linfócitos (citocinas e fator de crescimento) e eosinófilos. Os mediadores inflamatórios liberados por estas células provoca contração do ML e a respsota inflamatória das vias aéreas. Com a progressão da doença inflamatória pode ocorrer lesão epiteliasl e modificações das estruturas e da função pulmonar. Estas modificações estruturais das vias aéreas é denominada de remodelamento das vias aéreas Histamina LTC4 – LTD4 PGD2 PAF Contração do ML Hipersecreção de muco Lesão epitelial Modificações estruturais e da função pulmonar Remodelamento Contração do ML Edema - Inflamação

5 Características da Asma
- Inflamação crônica das vias aéreas Hiper-reatividade persistente Remodelamento das vias aéreas Bronquíolos Normais Bronquíolos Asmáticos Lesão epitelial Inflamação e edema da mucosa Contração do músculo liso Obstrução brônquica na Asma Hipersecreção de Muco

6 Fisiopatologia da Asma
Várias células inflamatórias interagem de uma maneira complexa e liberam mediadores resultando em lesão epitelial, edema da mucosa, hipersecreção de muco e hiper-responsividade brônquica. Edema Antígenos Lesão epitelial descamação Muco Mastócitos Histamina PGD2, LTC4, LTD4 Citosinas (IL3, 4 e 9) Linfócito Th2 Neutrófilo Enzimas Radicais livres Nervos sensoriais Eosinófilo Nervos aferentes Macrófago PGs, LTC4, LTB4, PAF Ptn básica, Radicais livres LTC4, IL1 e 6

7 Medida da Função Respiratória
VOLUME EXPIRATÓRIO FORÇADO (FEV) 6 5 Tempo (s) Volume (L) 1 seg FEV1 Normal Asmático FEV1 1 seg 5 Pós-broncodilatador Volume (L) Pré-broncodilatador 6 Tempo (s)

8 O que é hiper-responsividade brônquica?
O asmático tem hiper-reatividade brônquica que provoca tosse e dispnéia em resposta a estímulos que normalmente não tem efeito no paciente normal. Clinicamente a hiper-reatividade brônquica pode ser demonstrada pelas modificações da FEV1 em resposta à espasmogënios inalados como histamina e metacolina. O aumento da irritabilidade é observada com a gravidade da doença. Concentração de Espasmogênio (mg/ml) 20 40 60 Redução da FEV1 (%) Asma severa Asma moderada Normal Posição da curva – sensibilidade Inclinação - Reatividade

9 Como a função respiratória se modifica durante a crise de asma?
- Fase imediata ou inicial – espasmo do ML brônquico Fase tardia – resultante da fase inflamatória FASE INICIAL FASE TARDIA

10 Mediadores da Fase Inicial
Pólen, poeira, pelos, infecção, fumaça, solventes, exercícios Estímulo: Estímulo Céls Inflamatórias: CÉL. MONONUCLEARES (Infiltração de eosinófilos, LTh e macrófagos) MASTÓCITOS Quimiotaxinas Quimiocinas Liberação de mediadores: Subst. Quiotáxicas: (citocinas, LTB4 e PAF) Broncoconstrictores: (Histamina, BK, PAF, PGD2, LTC4 e LTD4) Ativação das céls. Inflamatórias Resposta: Broncoespasmo secreção de muco Vasodilatação Permeabilidade Fase Tardia

11 Mediadores da Fase Tardia
Fatores quimiotáxicos da fase inicial (citocinas, LTB4 e PAF) Infiltração de eosinófilos e linfócitos T PAF, LTC4, LTD4, citocinas Inflamação: -vasodilatação, edema -secreção de muco -Estimulação receptores sensoriais Estímulo: Céls Inflamatórias: Liberação de mediadores: Resposta: LTB4 e PAF, Ptn básica Hiper-reatividade Brônquica Broncoconstricção Lesão do epitélio ciliado

12 REMODELAMENTO – Asma Crônica grave

13 Classificação da asma de acordo com a gravidade
Tipos Características Leve intermitente Sintomas (falta de ar, aperto no peito, chiado e tosse) < 1vez/semana. Crises ocasionais leve controlada c/ broncodilatador (<1vez/semana). VEF1 >80% do previsto Leve Persistente Sintomas > 1vez/semana e <1 vez/dia. Limitação para grandes esforços, falta ocasionais na escola ou trabalho. Crises infrequentes (<2 vezes/sem). VEF1 >80% Persistente moderada Sintomas diários, mas não contínuos. Limitação à atividades físicas, faltas frequentes. Sintomas norturnos comuns (>2 vezes/sem). VEF % Persistente grave Sintomas diários contínuos, limitação diária, crises frequentes e graves (>2vezes/dia). VEF1 < 60%

14 Farmacologia dos agentes usados na asma
BRONCODILATADORES ANTIINFLAMATÓRIOS Fosfolipídeos Broncodilatação Agonistas 2 PLA2 + Glicocorticóides - AC Altera a expressão genética Ácido aracdônico + AMPc Zileutina - 5-lipooxigenase COX PDE - Teofilina AMP Leucotrienos PGs Tônus brônquico LTC4 LTD4 Bronco- costricção + CysLT1 + + Adenosina ACh - - - Antagonistas muscarínicos Teofilina Zafirlukast Montelukast Broncoconstricção

15 Objetivos do tratamento da asma
Aliviar os sintomas Restabelecer a função pulmonar Reduzir a frequência das exacerbações Permitir melhor qualidade de vida Isto envolve: Educação do paciente e da família sobre a asma Identificar a causa extrínseca da asma e evitar a exposição Uso da menor dose efetiva da medicação apropriada para reduzir os efeitos adversos de curto e longo prazo.

16 SIMPATICOMIMÉTICOS USADOS COMO BRONCODILATADORES
Classes Agentes Via Agonistas dos receptores -,-adrenérgicos Adrenalina SC Agonistas dos receptores -adrenérgicos Isoproterenol Metaproterenol INH INH, O Agonistas 2-seletivos: Curta duração: (2-6 h) – inalatória (4-8h) - Oral Longa duração: (> 12 h) Terbutalina Salbutamol (Albuterenol) Pirbuterenol Fenoterol Salmeterenol Formoterol SC, INH, O

17 Abertura de IK (hiperpolarização) Inativação da cinase da cadeia leve
Mecanismo de Ação Agonistas 2 Receptor Ptn G GDP GTP AMP AMPc Adenilato ciclase Abertura de IK (hiperpolarização) [Ca]i Inativação da cinase da cadeia leve RELAXAMENTO DO ML

18 Benefícios dos Agonistas 2-adren. Na Asma
Broncoconstrição BRONCODILATAÇÃO A. CURTA DURAÇÃO Reversão da broncoconstricção – alívio da dispnéia B. LONGA DURAÇÃO Tratamento da Asma severa persistente - Melhora da função pulmonar - Reduz a ocorrência dos episódios agudos - Redução dos sintomas da asma Redução dos episódios de asma noturna Mas não reduz a inflamação das vias aéreas Ex: salmeterenol + glicocorticóide

19 Farmacocinética Fármacos Via Início (min) Pico (min) Duração (h)
Adrenalina Isoprenalina SC INH Rápido rápido 15 min 60-90 min Curta-duração: Albuterol (Salbutamol)* 5-15 30-60 (3-8h) 4-6 Metaproterenol* 1-5 60 2-6 Terbutalina* 30 1,5-4 4-8 Fenoterol 6-8 Pirbuterol 5 Longa-duração: Salmeterol Formoterol 20 (>12h) 12 -Vantagens dos agonistas 2 seletivos seletivos versus não-seletivos. -Vantagens e desvantagens dos agonistas 2 seletivos de longa duração, mas de lento início de ação.

20 Efeitos Adversos Depende do fármaco (não-seletivo ou seletivo), da dose e da via de administração. Taquicardia – Arritmias Hipertensão Tremores Efeitos SNC – agitação, ansiedade e insônia Efeitos metabólicos – hiperglicemia, elevação dos níveis sanguíneos de ácidos graxos Uso contínuo: desensibilização dos recept.

21 Antagonistas Muscarínicos
Epitélio Fibra C SNC Vago Músculo liso Subst. irritantes, Ar frio, Mediadores inflamatórios M3 Broncoconstricção Secreção ATROPINA IPRATRÓPIO BRONCODILATAÇÃO  SECREÇÃO BRÔNQUICA TIOTRÓPIO

22 ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Fármaco Seletividade Via Início (min) Pico (h) Duração (h) IPRATRÓPIO Nenhuma INH 15-20 1-2 4-6 ATROPINA 3-4 TIOTRÓPIO ? M3 5 1,5-3 24 Efeitos farmacológicos dos agentes terciário vs quaternário administrado por inalação Terciário Quaternário Trato Respiratório Broncodilatação Redução da hipersecreção SNC Efeito dose-dependente Sem efeito Olhos Midríase – Cicloplegia Pressão intra-ocular Usualmente sem efeito (visão turva) Cardíaco Bradicardia - taquicardia GI Boca seca, disfonia, Motilidade Boca seca GU Motilidade Retenção urinária (retenção urinária) O ipratropio e tiotropio inalado pode provocar secura na boca e das vias aéreas superiores. Características: - Diferenças individuais: para a maioria dos asmáticos a eficácia broncodilatadora é menor que a dos agonistas 2, mas alguns pacientes apresenta eficácia broncodilatadora semelhante ao dos agonistas adrenérgicos.

23 Antagonistas muscarínicos
Indicações Clínicas: Como adjuvante dos agonistas 2-adrenérgicos e dos esteróides quando estes agentes não conseguem controlar a asma. DPOC – importante broncodilatador Efeitos Adversos: Boca seca Visão turva Constipação Retenção urinária Tosse

24 METILXANTINAS XANTINA CAFEÍNA TEOFILINA TEOBROMINA
1,3,7 trimetil-xantina XANTINA CAFEÍNA Parenteral Oral Retal 1,3 dimetil-xantina 3,7 dimetil-xantina TEOFILINA TEOBROMINA AMINOFILINA: Teofilina etileno diamino

25 Diferenças na intensidade dos efeitos da cafeína e teofilina
Estimulação do SNC +++ ++ Estimulação cardíaca + Relaxamento do músculo liso Estimulação da contração do músculo esquelético Diurese

26 Metilxantinas: Farmacodinâmica
SNC: alerta, nervosismo, ansiedade, insônia, tremores, convulsão. Sistema cardiovascular: - Efeito inotrópico e cronotrópico (+) - Arritmias - Vasodilatação na maiorias dos leitos vasculares -Vasoconstricção vasos sanguíneos cerebral TGI: náuseas, vômitos, anorexia, dor abdominal, diarréia Renal: efeito diurético (filtração glomerular) Músculo esquelético: melhora a contratilidade e o estado de fadiga do diafragma em pacientes com DPOC.

27 Usos Clínicos das Metilxantinas
Como fármaco de segunda linha, pode ser associado aos glicocorticóides, em pacientes cuja asma não responde adequadamente aos agonistas 2-adrenérgicos. Alguns pediatras preferem a teofilina aos glicocorticóides inalatórios, devido ao potencial teórico do retardo do crescimento. Para reduzir os sintomas da DPOC

28 Efeitos Adversos - Toxicidade
BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO Toxicidade Arritmias - Convulsão - Morte > 40 mg/L Palpitação - Dor precordial Cp Teofilina > 15 mg/L Ansiedade, tremores, diurese 10-20 mg/L mg/d Náuseas, vômitos, anorexia, Cp terapêutica Variabilidade na dose diária depende primordialmente da variação no metabolismo hepático. Se possível monitorar a Cp após a administração de doses elevadas

29 Fatores que influenciam a Cp de teofilina
T1/2 (h) Adulto normal Neonatos Crianças (1-16 anos) Idosos (>50 anos) Fumantes - Aumenta Diminui 6-7 h 8-24 3-7 4-5 Drogas que afetam o metabolismo: Cimetidina, ciprofloxacina, eritromicina, propranolol, anticoncepcionais, zileutina Barbitúricos, fenitoína Reduz Prolonga Doenças: D. hepáticas, ICC, DPOC, febre

30 CORTICOSTERÓIDES Agentes Forma Dose g* Intervalo (h) BECLOMETASONA
(dipropionato) Aerossol 10, 50, 250 g/jato 6-12 h BUDESONIDA 50, 100, 200 12 h FLUNISOLIDA 250 FLUTICASONA 25, 50, 250 CICLESONIDA (Alvesco) Aerosol 24 h Prednisona Oral 1-2mg/kg/d 4-12h Prednisolona Metilprednisolona IV 0,5-2mg/Kg/d 6 h Hidrocortisona 200 mg 4-6h Os corticosteróides podem ser administrados pelas vias inalatória, oral ou endovenosa, dependendo da gravidade do quadro clínico da asma

31 Mecanismo de Ação (Regulam a expressão genética)
EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO: INIBE A PLA2 E COX-2 (anexina-1)  ATIVIDADE DE LEUCÓCITOS, LINFÓCITOS, MONÓCITOS, EOSINÓFILOS, BASÓFILOS  MIGRAÇÃO DAS CÉLULAS PARA O SÍTIO DA INFLAMAÇÃO  ATIVIDADE DOS MACRÓFAGOS – (TNF-a; IL-1) EFEITO IMUNOSSUPRESSOR HIPER-REATIVIDADE BRÔNQUICA Potencializa o efeito dos agonistas 2-adrenérgicos

32 Benefícios dos corticosteróides na asma
(Regulam a expressão genética) Inibe a síntese e liberação de Leucotrienos e PGs. Estabiliza as membranas dos mastó-citos, linfócitos e eosinófilos. Reduz a produção de citosinas e a expressão de receptores p/ citosina. Aumenta a síntese de receptores 2-adrenérgicos. HIPER-REATIVIDADE BRÔNQUICA Potencializa o efeito dos agonistas 2-adrenérgicos

33 Usos Clínicos dos Corticosteróides
Antiinflamatórios / Imunosupressor / R. Alérgicas Asma brônquica Reduz a severidade dos sintomas Reduz a hiper-reatividade brônquica Reduz a frequência das exacerbações Melhora da função pulmonar e a qualidade de vida Potencializa o efeito dos agonistas 2-adrenérgicos VIA INALATÓRIA VIA ORAL ENDOVENOSA

34 Efeitos Adversos INALATÓRIO PARENTERAL
Depende: dose diária, frequência do uso e forma de administração INALATÓRIO PARENTERAL Candidíase orafaríngea (< 5%) Disfonia Irritação da garganta Tosse Indução S. de Cushing Distúrbios do humor apetite – Obesidade Retenção hídrica Hiperglicemia Infecções oportunísticas Osteoporose – Hipertensão Úlceras – Glaucoma - Cataratas Retardo do crescimento Supressão do eixo hipotalâmico

35 INIBIDORES DA VIA DOS LTS
Ácido aracdônico Zileutina 5-lipooxigenase COX Leucotrienos PGs LTA4 LTC4 LTD4 + CysLT1 Broncoconstricção produção de muco Eosinífilo/basófilo Edema da mucosa Zafirlucast Montelucast Pranlucast

36 Farmacocinética Fármacos Biodisp. oral Ptn Plasm T1/2 Dose Oral
Zafirlucast >90 % 90 % 10h 20 mg 2x dia Montelucast 60-70 % 99 % 3-6 h 10 mg 1x dia Zileutina < 50 % 93 % 2,5 h 600 mg 4xdia MONTELUCAST  INDUTOR ENZIMÁTICO ZILEUTINA  INIBIDOR ENZIMÁTICO

37 (Não é indicado como broncodilatador durante as exacerbações)
Antileucotrienos INDICAÇÕES CLÍNICAS Tratamento profilático da asma leve a moderada Melhora da função pulmonar Reduz os sintomas das exacerbações Fármacos alternativos aos corticosteróides inalatórios no controle da asma crônica leve a moderada. (Não é indicado como broncodilatador durante as exacerbações) Efeitos Adversos: Fármacos seguros Anomalidades da função hepática (Zileutina e Zafirlucast)

38 CROMOGLICATO DE SÓDIO E NEDOCROMIL
CROMOGLICATO DE SÓDIO (CROMOLINA SÓDICA) São utilizados por via inalatória na profilaxia da asma leve a moderada. Exibem um perfil de segurança muito bom, o que as tornam fármacos muito úteis no tratamento de crianças NEDOCROMIL SÓDICO

39 Efeitos benéficos do cromoglicato e nedocromil na profilaxia da asma leve a moderada
“Estabilização” dos mastócitos da mucosa brônquica, impedindo a liberação de mediadores. Inibição da função dos leucócitos, neutrófilos e eosinófilos Inibição da infiltração das células inflam. na árvore brônquica Inibe o tônus parassimpático  Supressão da tosse  Hiper-reatividade Brônquica (< eficácia que glicocort) Não tem efeito broncodilatador

40 CROMOGLICATO E NEDOCROMIL
Usos Clínicos CROMOGLICATO E NEDOCROMIL Tratamento profilático da asma leve a moderada. - Profilaxia da asma induzida por exercícios, antígenos, aspirina, etc Eficazes 60-70% das crianças e adolescentes com asma. São menos eficazes em pacientes idosos e com asma grave Não tem efeito broncodilatador *Outras indicações do Cromoglicato: Spray nasal – Rinite alérgica Oral – Tratamento da Mastocitose

41 Efeitos Adversos Sabor desagradável (13 %) Ressecamento da garganta
Tosse ou sibilos Broncoespasmo transitório Edema da laringe Cefaléia, dores articulares Náuseas – Vômitos Congestão nasal Erupção cutânea e urticária Incidência: 1: pacientes

42 Recomendações para o Tratamento Farmacológico da Asma de acordo com a gravidade
Controle do ambiente (afastar-se de alergenos e irritantes) Educação do paciente e da família acerca da asma, sua prevenção e tratamento Uso de agonista 2 quando sintomático ou antes de exercícios

43 Tratamento domiciliar da exacerbação asmática
Determine a severidade: VEF<80%; sintomas: tosse, falta de ar, aperto no peito, uso de músculos acessórios e retração supra-esternal Tratamento inicial: - Agonista 2 por inalação até 03 jatos em 1h BOA RESPOSTA VEF>80% Resposta ao Ag. 2 > 4h Pode Continuar o Ag. 2 por h RESPOSTA INCOMPLETA VEF 60-80% + Glicocorticóide (inalatório) + antimuscaríco (inalatório) Continua c/ Ag. 2 RESPOSTA POBRE VEF < 60% + Glicocorticóide (oral) + antimuscaríco (inalat) Continua c/ Ag. 2 Informe ao Médico Entre em contato com o clínico para instruções Remoção para a Emergência National Astma Education and Prevention Program. II, 1-150, 1997

44 Tratamento hospitalar da exacerbação asmática
Exame físico: auscutação, uso de músculos acessórios, frequencia cardíaca e respiratória, FEV, saturação do oxigênio TRATAMENTO INICIAL: Agonista 2 inalatório, usualmente por nebulização, 1 dose a cada 20 min por 1h Oxigênio para atingir a saturação de O2 >90% GCsistêmicos (se não ocorrer resposta imediata, ou se o paciente já tomou GC ou o episódio é severo) EPISÓDIO MODERADO: -VEF 60-80% -Exame físico: sintomas moderados e uso de músc. Acessórios -Ag. 2 inalatório + antimuscarínico a cada 60 min -Considerar + GC EPISÓDIO SEVERO: -VEF < 60%; Exame físico: sintomas severos no repouso, retração do peito; Nenhuma melhora c/ tratamento inicial -Ag. 2 inalatório + antimuscarínico Oxigênio GCsistêmico Considerar Ag. 2 sc, im ou iv; metilxantinas iv BOA RESPOSTA VEF> 70% Exame físico: normal Saturação O2: normal Continua c/ Ag. 2 +GC (oral) RESPOSTA INCOMPLETA (1-2H) OU MUITO POBRE VEF<70%, sintomas moderados a severos, baixa Saturação O2 HOSPITALIZAÇÃO Ag. 2 + antimuscarínico; GC sistêmico (iv) -Considerar Ag. 2 sc, im ou iv -Considerar metilxantinas iv Considerar intubação e ventilação mecânica

45 Anticorpos monoclonais anti-IgE: Omalizumab (anti-IgE mab)
Histamina, Proteases IL4, IL5, INF PGD2, LTC4, LTD4 Liga-se à IgE circulante e impede a ligação da IgE nos mastócitos, inibindo a liberação de mediadores. Indicação Clínica: Tratamento da Asma - Reduz os ataques de asma por prevenir as reações alérgicas causadas por substâncias estranhas. Posologia: mg (SC) a cada 2-4 semanas Efeitos adversos: cefaléia, infecção viral, infecção do trato respiratório Reações no sítio de injeção: dor, eritema, edema, prurido Reações alérgicas sérias (raro)

46 NOVOS HORIZONTES DNAses – hidrolisa os resíduos de DNA, destruindo o infiltrado inflamatório e alivia os sintomas da fibrose cística pulmonar. Antagonistas específicos dos receptores para LTB4 (potente fator quimiotáxico de neutrófilo) Antagonistas das moléculas de adesão celular Imunomoduladores que atua na diferenciação dos linfócitos.

47 Principais fármacos para o tratamento da asma
Broncodilatadores – medicação de alívio Classes Nome genérico Vias de adm. Ag. 2 de ação curta: Ag. 2 de ação longa: Anticolinérgico Xantinas Salbutamol Terbutalina Fenoterol Salmeterol Formoterol Brometo de ipratrópio Teofilina Aminofilina INH, O, IV INH, O, SC INH O O, IV Medicação para o controle da Inflamação brônquica Classes Nome genérico Vias de adm. Glicocorticóides Antileucotrienos Cromonas Beclometasona Budenosida Flunisolida Fluticasona Triancinolona Hidrocortisona Metilprednisolona Prednisona Prednisolona Deflazacort Betametasona Dexametasona Zafirlukast Montelukast Cromoglicato Nedocromil INH INH, IM, IV IV IM, IV O O, IM, I|V O, IM, IV

48 Hiper-responsividade Destruição parede alveolar (Efisema)
Asma versus DPOC DPOC Asma Alergeno Fumaça de cigarro Céls epiteliais Céls epiteliais Mastócitos Macrófagos Alv. Fatores quimitáxicos IL-8, LTB4 TNF, IL-8,IL-1 Histamina, PGs, LTs Neutrófilos Céls. CD4+ (Th2) Eosinófilos Céls. CD8+ (Tc1) proteases Ptn básica, radicais livres LTs, IL-1, IL-6 IL-4 Broncoconstricção Hiper-responsividade Hipersecreção de muco Destruição parede alveolar (Efisema) Fibrose alveolar

49 Tratamento ASMA DPOC Broncodilatadores: Broncodilatadores:
Brometo de Ipratrópio Agonistas 2 de curta duração Agonistas 2 de longa duração Metilxantinas Antiinflamatórios: -glicocorticóides Oxigenoterapia Broncodilatadores: Agonistas 2 de curta duração Agonistas 2 de longa duração (+) Brometo de Ipratrópio Metilxantinas Antiinflamatórios: -glicocorticóides -Antag. dos receptores de LTs -Cromoglicato (cromolin)

50 Outras indicações clínicas dos fármacos usados na asma
Rinite Alérgica: Glicocorticóides tópico Cromolin inalatório Anti-histamínicos 2. DPOC Broncodilatadores Ex: Ipratrópio inalatório Agonistas 2-adrenérg. Glicocorticóides oral

51 Nomes Comerciais de alguns Antiasmáticos
Salbutamol Aerojet, Aerolin, aerogold, Aerotamol, Aerotrat, Asmaliv, Serevent Aerodini Compr. 2-4 mg, xarope c/ 2mg/5ml, spray Injetável, gotas para nebulização (caso necessário < 4xd) Aminofilina Asmapen Asmodril Asmoquinol Compr mg ampolas (10ml com 240 mg) Fenoterol Berotec Bromotec Aerossol xarope Terbutalina Bricanyl Compr. 2,5 ou 5 mg; xarope 0,3 mg/ml, solução p/ nebulização Ipratrópio Atrovent Zafirlucast Accolate Compr. 10 e 20 mg Aerocort S Beclometasona+ salbutamol Spray (2 inalações 3-4xd)

52 Fármacos Mucoativos (Expectorantes, Mucolíticos, Lubrificantes, Mucocinéticos e Secretagogos) e Antitussígenos Profa Tania Tano

53 Sistema Mucociliar As células ciliadas pseudoestratificadas (celulas muco-ciliar) cobre toda a superfície do sistema respiratório incluíndo o nariz , laringe, traqueia e os brônquios (exceto nos alvéolos). As células mucociliares estão presentes no sistema respiratório até o nível dos bronquiolos terminais e não são encontradas nos alvéolos. As células muco-ciliar são importantes na eliminação e mecanismo de defesa que protege o sistema respiratório. O sistema mucociliar ajuda a manter o ar limpo no pulmão; entretanto diversas substâncias e doenças pode tornar este sistema totalmente ineficaz. Substâncias químicas encontradas no cigarro pode paralisar os cílios e impedir o fluxo de muco.

54 Organização Estrutural do Sistema Mucociliar
Uma camada de céls epiteliais ciliadas – batimentos cilares Uma camada aquosa – fluído de baixa viscosidade Uma camada gel – flutua no topo da camada gel – desloca

55 Componentes e inervação do sistema mucociliar

56 EXPECTORANTES E MUCOLÍTICOS
Bromexina Ambroxol Guaifenisina Mentol Cânfora NEBULIZAÇÃO a fluidez das secreções– Tensão superficial - Depuração  Viscosidade do muco MUCOLÍTICOS N-ACETILCISTEÍNA Iodeto de potássio Ipecacuanha Viscosidade das Secreções Rompe a ligação de dissulfeto do muco e aumenta a viscosidade Efeitos Adversos: Náuseas, vômitos, estomatite e rinorréia Estimulação produção de secreção de baixa viscosidade.

57  Antitussígeno Não-opióide: Cloperastina (Seki)
ANTITUSSÍGENOS Fármacos utilizados no controle da TOSSE NÃO-PRODUTIVA  Antitussígeno opióide  Deprimem o “centro da tosse” Codeína Secreção brônquica  espessamento do escarro Inibe a atividade ciliar   depuração do escarro Dextrometorfano Levopropoxifeno  Antitussígeno Não-opióide: Cloperastina (Seki) Inibe seletivamente no centro da tosse do bulbo Inibe estados espásticos brônquicos que podem causar a tosse Devido ao seu efeito anti-histamínico previne o estímulo irritativo da musculatura lisa dos brônquios

58 Mecanismos da resposta ao alérgeno inalado
Vias aéreas Receptor sensorial Alergeno inalado Mucosa Lúmen Aferente vagal Eferente vagal Fibra pré-ganglionar ACh Fibra pós-ganglionar Célula muscular lisa Mastóciots ou eosinófilos Mediadores inflamatórios BRONCOCONSTRICÇÃO: A substância inalada pode induzir a liberação/produção de mediadores pelos mastócitos. Estimulação dos receptores sensoriais que inicia a broncoconstricção reflexa e a liberação de substância P que estimula a contração muscular lisa.

59 Fisiopatologia Celular da Asma
HIPER-REATIVIDADE ESPECÍFICA (dependente de IgE) HIPER-REATIVIDADE Não-ESPECÍFICA (Independente de IgE) (Pelo de animais, fungos, poeira, etc) (Fumaça, solventes, exercícios, etc) Linfócitos IL-4 IL-3 Alergeno IgE Citocinas Fator de crescimento Eosinófilos Mastócitos Citocinas,fator de crescimento, Ptn básica, O2- Histamina LTC4 – LTD4 PGD2 PAF Contração do ML Hipersecreção de muco Lesão epitelial Modificações estruturais e da função pulmonar Remodelamento Contração do ML Edema - Inflamação