Herança Multifatorial

Apresentação em tema: "Herança Multifatorial"— Transcrição da apresentação:

1 Herança Multifatorial
A genética das característica e doenças comuns

2 1 gene = 3 genótipos = 2 fenótipos
Distribuição da altura em uma população condicionada por único gene (A>a) Quantos fenótipos? aa AA Aa Frequência na população Genótipos aa = baixo Aa = alto AA = alto 1 gene = 3 genótipos = 2 fenótipos Se as frequências desses alelos forem iguais, isto é, 0,5, olhando uma população de indivíduos a distribuição de altura será essa: 25% de cada fenótipo homozigoto e 50% do fenótipo heterozigoto

3 1 gene = 3 genótipos = 3 fenótipos
ESTATURA – hipótese simples: condicionada por um único gene (A) sem dominância a – pessoa baixa A – pessoa alta aa baixo AA alto Aa intermediário 1 gene = 3 genótipos = 3 fenótipos O alelo A tende a tornar a pessoa alta, enquanto o alelo a tende a torna-la baixa Se não existe dominância neste locus, então os 3 genótipos possíveis vão produzir 3 fenótipos

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5 ambiente

6 Características humanas com distribuição contínua
Peso Altura QI Pressão sanguínea Cor de pele Índice de massa corporal ...

7 Características multifatoriais
vários genes (poligênico) + fatores ambientais agem em conjunto para influenciar a característica cada gene e/ou fator ambiental tem pequeno efeito no fenótipo genes individuais seguem princípios mendelianos de segregação e distribuição independente quanto a característica pode ser medida em escala contínua, seguem distribuição normal

8 Herança multifatorial
Frequência pode ser diferente nos dois sexos mas não é exclusiva de apenas um sexo. Frequência pode ser diferente dependendo de grupos étnicos.

9 Exemplo de multifatorial Doença coronária
Segrega em famílias Sem padrão mendeliano Pode ocorrer isoladamente Fatores ambientais que influenciam: Obesidade Diabete tipo II Pressão alta Colesterol alto Gengivite

10 Defeito de fechamento do tubo neural
Meningomielocele multifatorial??

11 Susceptibilidade baixa alta

12 Doenças com padrão multifatorial com limiar
Câncer Alzheimer Asma Diabetes .....

13 Herança multifatorial com limiar diferente para homens e mulheres
Limiar mulheres Limiar homens baixa alta Susceptibilidade

14 Doença de Alzheimer  Para quem chegou aos 65 anos, o risco futuro de surgir Alzheimer é de 12% a 19% no sexo feminino; e de 6% a 10% nos homens.

15 Herança multifatorial com limiar
Risco de repetição? Susceptibilidade baixa alta

16 Característica multifatorial com limiar
Afetados 5% média População Susceptibilidade baixa alta média limiar Afetados 20% Parentes 1º grau afetados A priori naõ se sabe onde um individuo se encontra na curva de distribuição Aqui por exemplo, sei que que a incidência da doença é de 5%, ou seja, 5% dos indivíduos desta população vão manifestar o fenótipo A partir do momento em que nasce um afetado, a posição dos genitores desse afetado muda – ainda não sei a composiaçõ genotípica deles, mas sei que com certeza são portadores de mais alelos de predisposiaçõ do que a pop em geral, e portanto, a curva para parentes em 1 grau de afetados está deslocada para a direita, e a incidência entre esses parentes é aumentada por esse motivo em relação a indivíduos da pop em geral – 20%

17 Diabete tipo 2 Risco na população 4-5%
Risco de repetição em parentes de primeiro grau de afetados é 10-15%

18 Riscos empíricos de recorrência
Risco de recorrência pode ser estimado com relativa segurança para doenças monogênicas Doenças multifatoriais: número de genes não é conhecido genótipo dos pais não é conhecido extensão dos efeitos ambientais muito variável Riscos empíricos de recorrência Deduzidos riscos empíricos – calculados com base em estudos de grandes conjuntos de famílias Riscos são específicos para uma dada população

19 Fissura labiopalatal - multifatorial
Fatores ambientais como deficiências nutricionais e uso de cigarro pela mãe aumentam risco de fissura lábiopalatal

20 O risco de recorrência aumenta com o número de afetados
Se um casal tem um filho afetado por fissura lábio palatal, risco de recorrência é 2-4% Se o casal teve 2 filhos afetados, a chance de recorrência é 10%. A chance deles não aumentou tendo o segundo filho, apenas revelou que eles sempre foram um casal com risco mais alto.

21 Característica multifatorial com limiar
Afetados 5% média Parentes de 1º grau de afetado Susceptibilidade baixa alta média limiar Afetados 20% Parentes 1º grau de mais de um afetado A priori naõ se sabe onde um individuo se encontra na curva de distribuição Aqui por exemplo, sei que que a incidência da doença é de 5%, ou seja, 5% dos indivíduos desta população vão manifestar o fenótipo A partir do momento em que nasce um afetado, a posição dos genitores desse afetado muda – ainda não sei a composiaçõ genotípica deles, mas sei que com certeza são portadores de mais alelos de predisposiaçõ do que a pop em geral, e portanto, a curva para parentes em 1 grau de afetados está deslocada para a direita, e a incidência entre esses parentes é aumentada por esse motivo em relação a indivíduos da pop em geral – 20%

22 Fenda-labial uni e bilateral
O risco de recorrência é maior quanto mais grave o defeito

23 Característica multifatorial com limiar
média Parentes de 1º grau de afetado leve Susceptibilidade baixa alta média limiar Parentes de 1º grau de afetado grave A priori naõ se sabe onde um individuo se encontra na curva de distribuição Aqui por exemplo, sei que que a incidência da doença é de 5%, ou seja, 5% dos indivíduos desta população vão manifestar o fenótipo A partir do momento em que nasce um afetado, a posição dos genitores desse afetado muda – ainda não sei a composiaçõ genotípica deles, mas sei que com certeza são portadores de mais alelos de predisposiaçõ do que a pop em geral, e portanto, a curva para parentes em 1 grau de afetados está deslocada para a direita, e a incidência entre esses parentes é aumentada por esse motivo em relação a indivíduos da pop em geral – 20% O risco de recorrência aumenta com a gravidade da manifestação

24 Riscos de recorrência (%) de acordo com o grau de parentesco
Risco de recorrência dilui-se rapidamente de acordo com o grau de parentesco

25 Características de doenças multifatoriais
- Não tem um padrão mendeliano de herança - A maioria das crianças afetadas têm pais normais - O risco de recorrência aumenta com o número de crianças afetadas na família - O risco de recorrência aumenta com a gravidade do defeito - O risco para parente afetado decresce rapidamente com o grau de parentesco. - A consangüinidade aumenta um pouco o risco de criança afetada

26 Análise genética das características multifatoriais
Em que extensão os genes e o ambiente contribuem para uma característica multifatorial? Que genes contribuem para uma determinada característica?

27 OS GÊMEOS NO ESTUDO DAS CARACTERÍSTICAS
MULTIFATORIAIS Concordância em pares de monozigóticos (MZ): Se um gêmeo tem daltonismo, o outro também terá daltonismo. Concordância = 100%.] Se um gêmeo tem diabetes tipo 1, só em 40% dos casos o outro gêmeo também terá diabetes tipo 1. Concordância = 40% Quando a concordância é < 100%: evidência de fator não genético contribuindo para doença.

28 Concordância em MZ x Concordância DZ (mesmo sexo)
Os dois tipos de pares de gêmeos: Mesmo sexo Dividem mesmo ambiente uterino Têm os mesmos pais Vivem no mesmo ambiente Se a concordância é a mesma entre MZ e DZ: a genética não faz diferença, Cor de olho Concordância em Mz = 1 Concordância em Dz = 0,5 Sarampo Concordância em Mz = 0,9 Concordância em Dz = 0,9

29 Herdabilidade Quanto da variação de um fenótipo se deve a fatores genéticos H= nada genético H= totalmente genético Cor de olho Concordância em Mz = 1 Concordância em Dz = 0,5 Herdabilidade = 1 Sarampo Concordância em Mz = 0,9 Concordância em Dz = 0,9 Herdabilidade = 0

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31 Outras maneiras de estudar doenças multifatorias: outros sistemas onde genética ou ambiente são idênticos Filhos adotados x filhos biológicos Comparação entre grupos que imigraram com a população original Modelos animais (clones idênticos) Gêmeos idênticos criados separadamente

32 Genética da Personalidade

33 Personalidade Dicionário: personalidade é definida como :
O complexo de características que diferenciam um indivíduo. Características: Habilidades (cognitivas, artísticas, etc). Formas de interagir com o mundo (bem-humorado, sensível, introvertido, introspectivo, etc). Algumas características são mais mensuráveis do que outras – Avaliando um indivíduo, de 0 a 10: Tem facilidade para matemática? Tem senso de orientação? É depressivo?

34 As características de personalidade são herdadas?
Ter pai e/ou mãe : Muito inteligente Criminoso Depressivo Esquizofrênico Feliz Aumenta a probabilidade de também manifestar o fenótipo?

35 Genética dos distúrbios de humor
Bertelsen et al.(1977), investigaram na Dinamarca 123 pares de gêmeos e encontraram: depressão unipolar as taxas de concordância de MZ:DZ foram de 64%:24%. doença bipolar, as taxas de concordância de MZ:DZ foram de 79% :19%

36 Esquizofrenia e Adoção
8 estudos de adoção foram publicados: Pais biológicos com esquizofrenia e adotados não Pais adotados com esquizofrenia e biológico não. Aumento de frequência nos 2 casos.

37 Estabilidade de problemas de atenção (e Herdabilidade) durante a vida JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF CHILD & ADOLESCENT PSYCHIATRY 12 VOLUME 52 NUMBER 1 JANUARY 2013 Registro de gêmeos da Holanda: gêmeos 0 a 12 anos: Herdabilidade anos: Herdabilidade > 18 anos: Problemas de atenção têm maior influência genética na infância, aumentando a influência ambiental no correr da vida.

38 Criminalidade

39 Criminalidade: comparação de indivíduos adotados com respectivos pais adotivos e biológicos (Finlândia) Filhos de pais biológicos criminosos e adotivos não criminosos têm o dobro de probabilidade de serem criminosos (chance ainda baixa) Filhos de pais biológicos não criminosos e adotivos criminosos não têm aumento de probabilidade de serem criminosos. Filhos de pais biológicos e adotivos também criminosos têm probabilidade MUITO aumentada (36%) de se tornarem criminosos.

40 MAO-A é uma enzima codificada pelo gene MAOA no cromossomo X envolvida na degradação de neurotransmissores, como dopamine e serotonina. Uma mutação no gene foi descrita no começo dos anos 90 na Holanda que resultava em total perda de função do gene (ausência da enzima). Mulheres heterozigotas (XX*), metade da dose de MAO-A, normais. Homens (X*Y), não produzem MAO-A: deficiência intelectual, agressividade e comportamento anti-social.

41 A variante é associada com menor atividade de MAOA.
Em 2016, pesquisadores da Nova Zelândia identificaram uma variante polimórfica nesse gene: A variante é associada com menor atividade de MAOA. Muitos estudos mostram uma correlação positiva (e uma relação causal em camundongo) de baixos níveis de MAOA e comportamento agressivo, ausência de auto-controle, vício e comportamento de risco. A variante está presente em 56% da população Mãori (indígenas vindos da Polinésia para Nova Zelândia). MAOA Distúrbios de comportamento

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43 All Blacks

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45 - Genotiparam gene MAOA em > indivíduos acompanhados da infância à idade adulta e relacionaram genótipo com maus-tratos e comportamento anti- social.