AVANÇOS RECENTES DA PESQUISA COM FITOTERÁPICOS

AVANÇOS RECENTES DA PESQUISA COM FITOTERÁPICOS
Dagoberto de Castro Brandão

FITOMEDICAMENTO / FITOTERÁPICO FITOMEDICAMENTO TESTE
AVANÇOS DA FITOTERAPIA Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

TIPOS DE MEDICAMENTOS SINTÉTICO SEMI-SINTÉTICO NATURAL
DERIVADOS DE PLANTA DERIVADOS DE ANIMAIS Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Assuntos Regulatórios - Fitoterápicos
FITOTERÁPICO = MEDICAMENTO Legislação aplicável - no geral, toda a legislação referente a medicamentos, + regulamento específico para registro -> RDC 48/04, e RE’s 88, 89, 90 e 91/04. Padrão de produção de fitoterápicos (BPF) = padrão de medicamentos ; sem normas específicas Autorização de funcionamento – a mesma de qualquer indústria farmacêutica; não existe “indústria fitoterápica” Agência Nacional de Vigilância Sanitária

Mercado de Medicamentos Fitoterápicos
Perspectivas A indústria fitoterápica tem que inovar; Pesquisar novas plantas medicinais Identificar novos produtos para sintomas / doenças do homem moderno, baseado em achados científicos. Estudos clínicos convincentes que impulsionam o crescimento do mercado. Desenvolver tecnologia no cultivo, extração, processamento, controle de qualidade e entrega de matéria prima que acumule, estabilize e aumente a biodisponibilidade dos princípios ativos naturais. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Aspectos para o potencial crescimento de fito
Potencial Somente 10% das plantas inexplorado mundiais têm sido estudadas Atitude positiva Crescimento da consciência BOAS dos consumidores ecológica PERSPECTIVAS . Aumento do foco em prevenção PARA CRESCIMENTO Mudanças Melhora na regulação para registro Regulatórias de fitoterápicos, principalmente favoráveis na Europa e Brasil Obs.: Pesquisa na Alemanha, em 2002, revelou que 60% da população acredita que quem usa fitoterápicos preocupa-se mais com a saúde, alimenta-se melhor, pratica mais esporte e fica menos doente Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Aceitação médica a fitomedicamentos Pesquisa com médicos*
% respostas O que seria requerido para a prescrição de **drogas fitoterápicas? Exper. Profis Cont. Qual. Prova Cient. Posol. Baixo Custo Empr. Sim Não % respostas Receitaria drogas fitoterápicas se houvesse prova científica? Existe bom potencial Para melhorar a acei- tação médica *Pesquisa qualitativa com alguns médicos no Brasil **É possível mais do que uma resposta por médico Fonte : Análise de Grupo Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

P&D de Fitomedicamentos
Tempo para desenvolvimento Droga sintética: 12 a 15 anos Fitomedicamento: 5 a 7 anos Custo do desenvolvimento Droga sintética: U$ 800 milhões Fitomedicamento: U$ 5 milhões Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Regulamentação de Registro de Fitoterápicos
RDC 48/04 - Regulamento de Registro de Fitoterápicos RE 91/04 – Guia para a Realização de Alterações, Inclusões, notificações e Cancelamentos Pós-Registro de Fitoterápicos RE 90/04 - Guia para a RealizaçãodeEstudos de Toxicologia Pré-Clínica de Fitoterápicos RE 89/04 - Lista de Registro Simplificado de Fitoterápicos RE 88/04 – Lista de Referências Bibliográficas para Avaliação de Segurança e Eficácia de Fitoterápicos Agência Nacional de Vigilância Sanitária

Resolução-RDC Nº 48,de 16 de março de 2004 “Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos.”
Abrangência : Princípios ativos exclusivamente derivados de drogas vegetais; Não é objeto de registro ou cadastro planta medicinal ou suas partes, após processos de coleta, estabilização e secagem, podendo ser íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Definições Droga vegetal : planta medicinal ou suas partes, após processos de coleta, estabilização e secagem, podendo ser íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada. Matéria - prima vegetal: planta medicinal fresca,droga vegetal ou derivados de droga vegetal. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Definições Marcador : componente ou classe de componentes (ex:alcalóides, ácidos graxos,etc) presente na matéria-prima vegetal, idealmente o próprio princípio ativo, e preferencialmente que tenha correlação com o efeito terapêutico, que é utilizado como referência no controle de qualidade da matéria-prima vegetal e dos medicamentos fitoterápicos. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Definições Fitoterápico :
medicamento obtido empregando-se exclusivamente matérias-primas ativas vegetais. É caracterizado pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade. Não se considera medicamento fitoterápico aquele que, na sua composição inclua substâncias ativas isoladas, de qualquer origem,nem as associações destas com extratos vegetais. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Registro de Fitoterápicos
Modalidades para Registro de Fitoterápicos São três modalidades autônomas e independentes 3 – Pesquisa e Desenvolvimento (RDC n.º 48/04 ) 2 – Levantamento Bibliográfico e etnofarmacológico (RDC n.º 48/04 e RE n.º 88/04) 1 – Lista de Registro Simplificado (RE nº 89/04) Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Estrutura do Dossiê para Registro de Produto Fitoterápico
A – Dados comuns às três modalidades. B – Dados de Comprovação da Segurança de Uso e da Eficácia. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

A – Dados comuns às três modalidades: Documentos legais Dados botânicos e agronômicos Dados da produção e controle da qualidade Rotulagem (Bula, rótulo e cartucho) Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

B – Dados de Comprovação da Segurança de Uso e da Eficácia - Varia conforme a modalidade selecionada para registro Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Registro de Fitoterápicos
Modalidade 3 – Pesquisa e Desenvolvimento Comprovação de segurança de uso Toxicologia Pré – Clínica e Clínica Comprovação de eficácia terapêutica Farmacologia Pré – Clínica e Clínica Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Resolução-RE Nº 90,de 16 de março de 2004
Toxicologia Pré - Clínica Toxicidade Aguda Toxicidade de doses repetidas (longa duração) Estudo especial – Genotoxicidade Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Avaliação toxicológica de medicamentos fitoterápicos de uso tópico 1. Sensibilização dérmica 2. Irritação cutânea 3. Irritação ocular Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Toxicologia Clínica Estudos Clínicos Fase I, II e III Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Farmacologia Pré - Clínica Estudos Pré - Clínicos sobre atividade farmacológica, farmacocinética, relação dose – efeito e assemelhados Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Farmacologia Clínica Estudos Clínicos fase I, II e III Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

A História da Fitoterapia no Brasil Desenvolvimento Galênico
1940 1970 1980 1990 2000 2006 Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

1940 Tinturas - Chás Garrafadas - Pó 1970 1980 1990 2000 2006
A História da Fitoterapia no Brasil – Galênico Tinturas - Chás Garrafadas - Pó 1940 1970 1980 1990 2000 2006 Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

1970 Extrato Total Não Padronizado 1940 1980 1990 2000 2006
A História da Fitoterapia no Brasil – Galênico Extrato Total Não Padronizado 1970 1940 1980 1990 2000 2006 Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

1980 Extrato Total Padronizado 1940 1970 1990 2000 2006
A História da Fitoterapia no Brasil – Galênico Extrato Total Padronizado 1980 1940 1970 1990 2000 2006 Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

A História da Fitoterapia no Brasil – Galênico
Extrato Frações 1990 1940 1970 1980 2000 2006 Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Extrato Sub-Frações 2000 1940 1970 1980 1990 2006 Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Fitomedicamento 2006 1940 1970 1980 1990 2000 Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

A PIRÂMIDE DO FITOTERÁPICO
Desejável / ideal FITOFÁRMACOS Frações e Subfrações Ativas Extratos Padronizados Extratos não Padronizados Infusões, Tinturas, Abafados, etc Satisfatório porém Indesejável Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

FITOMEDICAMENTOS PRESSUPOSTOS: Estudos não-clínicos Indicação Clínica
ESTUDOS CLÍNICOS FITOMEDICAMENTOS PRESSUPOSTOS: Estudos não-clínicos Indicação Clínica Esquema posológico Extrato padronizado Orçamento de curto/ médio prazo Patente Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

FITOMEDICAMENTO TESTE
CARACTERÍSTICAS DO FITOMEDICAMENTO TESTE Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

CARACTERÍSTICAS DO FITOMEDICAMENTO TESTE
IDENTIFICAÇÃO BOTÂNICA FORMA GALÊNICA PADRONIZAÇÃO USO DO FITOMEDICAMENTO TESTE NOS ESTUDOS CLÍNICOS COMPLEXO FITOTERÁPICO CGEN Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Extratos Padronizados
Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Menta – Mentha piperita L
Menta – Mentha piperita L. Usos: problemas gastrointestinais e respiratórios, produtos para higiene, flavorizante, Antimicrobiano e espasmolítico. Teor de mentol: 30 a 55% Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Funcho – Foeniculum vulgare Mill
Funcho – Foeniculum vulgare Mill. Usos: carminativo, antiespasmódico e expectorante. O óleo puro apresenta toxicidade alta. Teor de OE – 2 a 4%, sendo composto por anetol (60 a 80%), fenchona (7,5 a 15%) e estragol (5 a 10%) Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Cynara scolymus L. - folhas
Ác. cafeico, ác. clorogênico e cinarina (da alcachofra) – atividade colerética Cynara scolymus L. - folhas Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

ALCACHOFRA Cynara scolymus L. Parte usada: folhas Posologia:
Extratos padronizados em 2,5 a 15% de ácidos cafeolilquínicos: 1 g/dia Pó das folhas: 6 g isla.com.br ci-67.ciagri.usp.br Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Capsaicina (da pimenta ou páprica) – analgésico tópico contra herpes, artrite e osteoartrite
Capsicum spp - frutos Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Arbutina (da uva-ursi) – anti-séptico das vias renais Arctostaphylos
uva-ursi (L.) Spreng Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Ginco – Ginkgo biloba L. – folhas
Ginco – Ginkgo biloba L. – folhas. Apresenta 20 flavonóides (captadores de radicais livres) e vários terpenos (gincolídeos responsáveis pela inibição do PAF). Usa-se o extrato padronizado em 24% de flavonóides e 6% de gincolídeos para arteriopatias crônicas, diminuição intelectual de idosos, labirintite. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

GINGKO Ginkgo biloba L. Posologia:
Extrato seco: 120–240mg diariamente, divididos em 2 ou 3 doses, de 6 a 12 semanas; 40 mg do extrato é equivalente a 1.4–2.7 g das folhas; Pó das folhas: 9-12g diariamente. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Maracujá – Passiflora alata Curtis e Passiflora edulis Sims - Folhas e partes aéreas. Apresenta propriedades sedativas, antiespasmódicas e ansiolíticas. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

CÁSCARA SAGRADA Rhamnus purshiana D.C. Parte usada: casca Posologia:
Dose única diária: 0.3–1.0g da droga ou preparações padronizadas em mg de derivados hidroxiantracênicos calculados como cascarosídeo A, tomados antes de dormir ou divididas em 2 doses, uma pela manhã e outra antes de dormir. herbsofmexico.com Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Babosa – Aloe ferox Mill, Aloe spicata L. , Aloe vera L
Babosa – Aloe ferox Mill, Aloe spicata L., Aloe vera L. – látex dessecado da folha. PAN: aloína A e B(barbaloína) – 13 a 27% Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Ipê Roxo – Tabebuia heptaphylla (Vell
Ipê Roxo – Tabebuia heptaphylla (Vell.) Toledo – casca do caule Antitumoral – lapachol é uma naftoquinona – não foi validado cientificamente. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Ginseng – Panax ginseng C. A
Ginseng – Panax ginseng C.A. Meyer – rizomas e raízes – 0,5 a 3% saponinas triterpênicas – ginsenosídeos. Ginseng branco – raiz seca sem a periderme Ginseng vermelho – raiz exposta a vapor de água com periderme Usos: anti-estres. Não usar mais que 3 meses – causa problemas cardíacos e hipertensão, insônia e ação estrogênica Ex. vitergan master - marjan Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Calêndula – Calendula officinalis L. – flores 6% de saponinas
Calêndula – Calendula officinalis L. – flores 6% de saponinas. Também tem flavonóides (0,2 a 0,9%). Ação bactericida, fungicida, cicatrizante. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

CASTANHA DA ÍNDIA CASTANHA DA ÍNDIA Aesculus hippocastanum L
Parte usada: sementes Posologia: Dose diária: 250,0-312,5 mg do extrato padronizado contendo 16–20% de glicosídeos triterpênicos, calculados como aescina, duas vezes ao dia (equivalente a 100 mg de aescina); extrato fluido: 0,5-2 mL/dia. cienciahoje.uol.com.br static.blogstorage.hi-pi.com Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Estudos mostraram que o alho em pó pode causar lesões na mucosa gástrica.
alicina Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Resolução-RE Nº 89, 16 de março de 2004 “Lista de Registro Simplificado de Fitoterápico.” (exemplo 1) Nomenclatura botânica Aesculus hippocastanum L. Nome popular Castanha da índia Parte usada Sementes Padronização/Marcador Escina Formas de uso Extratos Indicações/Ações terapêuticas Fragilidade capilar,insuficiência venosa Dose diária 32 a 120 mg de escina Via de administração Oral Restrição de uso Venda sem prescrição médica.

RE 89/04 – Lista de Registro Simplificado de Fitoterápicos (exemplo 2)
Nomenclatura botânica Maytenus ilicifolia Mart. ex Reiss. Nome popular Espinheira-Santa Parte usada Folhas Padronização/Marcador Taninos totais Formas de uso Extratos, tintura Indicações / Ações terapêuticas Dispepsias, coadjuvante no trat. de úlcera gástrica Dose Diária a 90 mg taninos Via de Administração Oral Restrição de uso Venda sem prescrição médica Agência Nacional de Vigilância Sanitária

RE 89/04 – Lista de Registro Simplificado de Fitoterápicos (exemplo 3)
Nomenclatura botânica Hypericum perforatum L. Nome popular Hipérico Parte usada Partes aéreas Padronização/Marcador Hipericinas Formas de uso Extratos, tintura Indicações / Ações terapêuticas Estados depressivos leves a moderados, não endógenos Dose Diária ,9 a 2,7 mg em hipericinas Via de Administração Oral Restrição de uso Venda sob prescrição médica Agência Nacional de Vigilância Sanitária

Estudo Clínico com Fitomedicamento
Correta interpretação do uso popular. Identificação botânica. Coleta da amostra para estudo. Preparação dos extratos. Uso de modelos farmacológicos adequados. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

O exemplo da carqueja B. trimera B. genistelloides B. crispa

AVANÇOS RECENTES DA PESQUISA COM FITOTERÁPICOS
Padronização Cases Cordia Verbenacea Euphorbia Tirucalli Legislação Brasileira Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

PROJETO CORDIA CURASSAVICA

Cronograma das fases de estudo da Cordia
Toxicologia: Fase III Fase II Fase I Pré-clínico 1998 2000 2001 2002 2003 Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

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Family: Euphorbiaceae Commonly known as: “Aveloz” or pencil tree
Euphorbia tirucalli Euphorbia tirucalli Genre: Euphorbia Family: Euphorbiaceae Species: tirucalli Commonly known as: “Aveloz” or pencil tree Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Euphorbia tirucalli Origin: southern african continent, well adapted to hot climate zones, specially on northeast Brazil. South America: commonly used to treat tumors and warts; Anticarcinogenic potential Antimutagenic Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Euphorbia tirucalli Efficacy in repairing mutations that damages DNA and on the inactivation of the mutagenic substance. Action as protective agent, lowering the frequency of damage to the DNA. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Clinical Development Amazônia Fitomedicamentos – Fortaleza Ceará

Polar Solvent Extract from the Euphorbiaceae Plants
The active fraction of the present invention is obtained from a butanol extract of the Euphorbia tirucalli Linnaeus plant latex; The present invention refers to the use of 3-(2,4,6-dodecatrienoyl)-ingenol and 3-(2,4,6,8-tetradecatetranoyl)-ingenol to obtain a useful composition or medicine for the treatment of diseases concering cell proliferation, or the treatment of diseases related to cell proliferation; Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

The standardized extract of the butanolic fraction of the Euphorbia tirucalli latex, has antitumoral and citotoxic action; The formulation of this extract contains 0,001% to 95% of the active fraction extracted from the plant latex and an adequate ammount is between 0.1 mg to 2000 mg, particularly, between 10 mg and 100 mg of the compounds. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

During tests to verify its anticarcinogenic activity in cultures of carcinogenic cells from the lungs, breast, colon, kidneys, ovary and prostate, it was revealed as active, since there was inibition of 50% of growth. CI50 values (inibitory concentration able to produce 50% of the maximum effect) show the efficacy of the active fraction from the latex extract as anti-carcinogenic. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

E. tirucalli latex is agressive to the human body and therefore seen and recommended as something with wich any contact should be avoided; Thus, against all technical prejudice, the applicant verified that a specifc active fraction of na extract of said latex, as well as one or more compounds composing it, has effective anticancer action. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Pre Clinical Pharmacology
Studies with mice inoculated with Ehrlich´s tumoral cells evaluated the antitumoral activity of the active fraction from the latex; antitumoral response statiscally significant with a dosage of 200mg/kg; Myelopoietic activity study: therapeutical effect originated from the direct citotoxic action on tumoral cells due to the activation of macrophages. Citotoxic effect: demonstrated in the significant reduction of the number of hematopoietic precursors (mainly with higher dosages).

Researching the Active Ingredient
Notice the differences in the factions action Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Researching the Active Ingredient

Tests in vivo Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Pre Clinical Toxicology
Preclinical studies revealed that Euphorbia tirucalli is toxic in mice and dogs can cause mucositis and hepatotoxicity in both; ACUTE TOXICITY BY 24 HS IN MICE(100, 300, 1000, 5000 mg/kg) Weight decrease without any change in demand for food and water, there were tremors, increased heart rate and reduction of body tonus; Produced low acute toxicity during the 14 days of observation (showed good tolerability and few toxic important effects). Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

TOXICITY IN REPETITIVE DOSAGES FOR 90 DAYS IN MICE (30, 100 and 300 mg/kg) There was a reduction in the consumption of rations and water in males, as well as in the number of leukocytes; There was low toxicity when evaluated under biochemical, hematological and histopatological parameters. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

TOXICITY DURING 90 DAYS IN DOGS (0, 5, 10 and 20 mg/kg) Reduction of the consumption of food and corporal weight (dosage of 20 mg/ kg); Loss of fur, abdominal pain and diarrhea. Histopathology: incidence of 100% of the apoptotic figures, hyperplasia and hepatocites hypertrophy in exposure to 20mg/ kg and high incidence of mucous in the intestines of all exposed animals. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Conducted in the Albert Einstein Hospital; PI: Auro Del Giglio, MD.
Phase I Clinical Trial Conducted in the Albert Einstein Hospital; PI: Auro Del Giglio, MD. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

MRSD – Phase I NOAEL > 30 mg/kg HED=2,4 mg/kg MRSD= 14 mg

Phase I Clinical Trial Use of 3mg tablets, 3 times a day (daily dosage of 9 mg) each 8 hours, for 10 consecutive days and pause for 11 days, during 2 cycles of 21 days; Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Inclusion Criteria – Phase I
Male and female patients were included, with solid neoplasias, older than 18 years, with ECOG ≤ 2, adequate renal, hematologic and hepatic functions, after all conventional treatments were used. Life expectancy of at least 3 months and able to swallow and retain oral drugs. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Exclusion Criteria – Phase I
Pregnant patients; Non controlled brain metastasis; Immunodeficiency or receiving immunosuppressors; Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Phase I Clinical Trial 7 patients were included: 2 were discontinued because of AE (CTC 2.0 Level IV); 1 left the study; 4 completed the study. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Phase I Clinical Trial – MTD
The first included patients had AE grades III and IV, by the table of CTC version 2.0 (Trotti et al.,2000), with some relationship to the medication under study: Patient 001: pulmonary thromboembolism at 21 days of the 1st cycle; Patient 002: hyponatremia garde IV and -GT grade III, both on the 21st day of the 1st cycle. Therefore, it was decided that this level (9mg/day) would be the Maximum Tolerated Dose. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Phase I Clinical Trial 4 patients were evaluated until the end of the study: 3 has presented disease progression and in 1 patient the disease was kept stable, according to the RECIST criteria; It was noticed that some patients mentioned improvement in pain during the drug dispensation and that the pain returned during the interval periods; It was concluded that the first recommended level was the MTD (3mg 3x/day for 10 each 21 days – total dosage = 90 mg in 21 days ). Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Pharmacokinetics The maximum concentration of euphol in
plasma was verified around the time of 12 hours, when the plateau had started. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Pharmacokinetics Curve
Patient 006 Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Conclusion The MTD for AM10 is 3 mg per os 3 times daily for 10 days every 21 days. Schedules with doses not exceeding about 90 mg in a 21-day period may also be used in future phase II clinical studies. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Phase II Clinical Trial
“Multicentric, phase II, prospective, open study to evaluate the efficacy and tolerability of the use of Euphorbia tirucalli (Aveloz) in the treatment of patients with breast tumor in stage IV (metastatic).” Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Research subjects evaluation
Phase II steps Preliminary Regulatory Research subjects evaluation Final Report Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

PIs involved in the study: Dr. Auro Del Giglio –Albert Einstein Hospital Dra. Brigitte van Eyll – Instituto do Câncer Arnaldo Vieira de Carvalho Dr. Hélio Pinczowski – Centro de Estudos e Pesquisas de Hematologia e Oncologia da FMABC Dr. João Soares Nunes – Hospital de Câncer de Barretos Dr. Sérgio Daniel Simon – Centro Paulista de Oncologia Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Will be included a number (n) of enough subjects to have 40 patients evaluable; One-sample Test: n = P (1 – P) (Z1 – α + Z1 – β )2 (P1 – P 0) 2 n= % (safety)= 40 Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Inclusion Criteria Women ≥ 18 years, with histological and citologically confirmed breast cancer, stage IV, measurable (metastatic – evidenced by imaging tests); and/or bone metastasis (not measurable – evidenced by bone scintigraphy); Being subjected to treatment with taxanes and antraciclics, or to one of them with contraindications to the other. It must be demonstrated that the disease progressed no matter which treatment was used; ECOG ≤ 2; Life expectancy of 6 months, being able to swallow and retain oral medications. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Inclusion Criteria At least 21 days without chemotherapy;
Good liver, renal and hematological functions; Minimum clearance of 50 mL/min; βHCG negative for patients with potential for pregnancy and use of contraceptive methods. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Women who are pregnant or breastfeeding;
Exclusion Criteria Women who are pregnant or breastfeeding; Clinical suspicion of brain metastasis; Patients with positive HER2 disease or with positive intermediate immunoexpression (++) for HER2; Persons with clinical comorbid out of control; History of thromboembolic events in the last 6 months. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Exclusion Criteria Patients with immunodeficiency and /or hepatitis C and B if known; Patients using immunosuppressive and/or corticosteroids in dosages greater than 20 mg/day for more than 7 consecutives days; Have received more than two prior chemoterapy for metastatic disease; Patients who are receiving other drugs during the experimental protocol. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Assess the effectiveness in the treatment of the metastatic breast tumors and the quality of life of these patients as well as its tolerability; Dosage:1 tablet (1,2 mg), 3 times daily in 3 cycles of 21 days each. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Study Plan V1: Consent of the patient; anamnesis, laboratory tests request and CT; V2 – Up to 7 days: assessment of examination’s results, the patient’s general condition, dispensing of medication, complete the quality of life questionnaire; V3 – D21 (1ºcycle): assessment of the patient’s general condition, laboratory tests, complete the quality of life questionnaire. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Study Plan V4 – D21 (2ºcycle): assessment of the patient’s general condition, new laboratory exams, complete the quality of life questionnaire; V5 – D21 (3º cycle): assessment of the patient’s general condition, new laboratory exams and CT, complete the quality of life questionnaire; V6 – up to 7 days after V4: exam’s assessment, fina assessment, complete the quality of life questionnaire. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Efficacy Criteria The assessment of efficacy will be evaluated:
Tumor regression (by response assessment criteria of solid tumors – RECIST); assessment of non-measurable tumors will be also used the evaluation by the values of CA 15-3 (twice the baseline), alkaline phosphatase, bone scintigraphy and patient’s pain report; By validated questionnaires of quality of life before and after treatment; By ivestigator’s opinion, by Likert’s Scale. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Safety Criteria Assessment of adverse events related to the drug comparing the clinical asessment, hematological and biochemical examinations performed before, during and after the treatment. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

Regulatory Step – Phase II
Submission to the IRB* IRB approval May/07/2009 April/08/2009 Jun/10/2009 Submission to ANVISA Subjects study inclusions ANVISA approval 4 months 1 week * IRB = Institutional Review Board Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

A questão das plantas medicinais brasileiras
Faltam: - informações quanto à segurança de uso - informações quanto à eficácia terapêutica - padronização de drogas vegetais e derivados Ou seja, falta pesquisa orientada a produto Conseqüência : dificuldade na obtenção de registros como medicamentos. Ação : incremento à P&D , iniciando pela padronização das matérias-primas Só podemos assegurar a propriedade definitiva sobre as nossas plantas medicinais na medida em que detivermos o conhecimento científico sobre elas; esse não nos pode ser retirado. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

“Ervas e arbustos que enfeitam árvores, campos e margens dos caminhos são tesouros valiosos para a medicina que poucos olhos vêem e poucas mentes compreendem. Por causa deste descaso toda a humanidade sofre imensa perda” Carl von Linneus ( ) Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

MUITO OBRIGADO PELA ATENÇÃO

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